9、仪表和控制器

9•1       引言

制药用水系统中经常用仪表和控制器：

 控制设备和组件操作

 监测和记录关键设备的性能

 监测和记录制药用水质量

对定义临界/非临界参数的概念和管理原理，应用讨论，因为这涉及到仪表和控制器。本定义可概括为：

“所有仪表和控制装置都要按照GEP进行调试。临界性仪表和控制装置应调试和确认。”

关于使用在线仪表，尚无管理要求。监测方案可包括在线仪表、操作文件和试验室分析。

如果用在线仪表测量或记录临界参数，可设置作用和报警限制。另外，还探讨发出“测试信号”的方法。

自动化对制药用水系统的成本和性能有很大影响。仪表和所有装置控制都没有单个最佳标准。已知系统的最佳标准是平衡改进过程控制的利益，改进的文件和对照采购、安装、验证和维修仪表和控制装置费较低的劳务费。在许多情况下，制药用水的自动化标准应符合支持生产过程所使用的标准。[separator]

9•2       原理

a） 为了达到GMP规范，制药厂必须用文件资料说明制药用水系统受控制，并始终如一地生产/输送质量合格的水。

b） 虽然许多质量属性都能用在线仪表连续监测，但是，在线监测制药用水质量仍无制药或调整要求。监测方案一般包括在线仪表、操作参数的说明资料和水样的试验室分析。

c） 仪表和控制装置都是具有临界性的，并且用来测量、监视、控制或记录重要工艺参数时必须进行确认。临界参数系指影响成品水质量的工艺参数。

例如：成品水水温可认为对微生物控制具有临界性。在这种情况下，温度控制器（例如：传感器和报警器）认为是重要仪器。不过，不必把加热介质（例如：蒸汽）的温度认为是临界参数。

文件应清楚载明哪些仪表具有临界性，而哪些仪表不具临界性。对现场装置，按此判定非临界仪表也是可行的。

d） 所有仪表和控制装置，都应按照GEP进行设计、安装、核准和维修。凡临界性仪表的控制装置，都需要进行确认。

e） 系统文件中应记录的项目包括维修步骤和维修工作、抽样和分析步骤、报告结果和试验室数据倾向分析。起动期间的监测程序一般规定维修频率以及工艺变量的报警和作用范围。

9•3       仪表一般要求

9•3•1    仪表选择和安装

a） 应为整个工艺范围的精确性可靠性选择仪表。

b） 选择和安装仪表应能减少污染的可能性。

 水接触表面应用符合接触水的材料制造。配水系统安装的仪表一般规定建造材料和表面光洁度（见第八章）。

 直接接触严格限制微生物的水的传感器应是消毒结构。非消毒仪表一般用在供水和预处理系统。

 仪表可直接安装在水系统或可或不可回流到主系统的侧水流中。

 应避免死支管

c） 可能时，仪表应按下列方法安装：避免暴露在苛刻处理条件下，诸如PH和温度极限。例如监测从去离子器流出的污水使用的在线传感器应按下列方法设置：避免暴露在再生化学制剂下。

若仪表不适于钝化剂、消毒剂或消毒温度，则安装的仪表应易于拆卸或旁通。这种仪表需要切断管路消毒。

d） 为了保证操作无误，仪表应按照生产厂的要求进行安装。例如：流量计应安装在正确取向和直流管正确的上游和下游。必须说明过程和环境条件对仪表精度和可靠性的影响

e） 导电传感器对气泡或蒸汽泡特别敏感。必须指出：气泡和蒸汽泡出现在湍流、气蚀或急骤蒸发的地方。所以，应避免这种地方。

f） 应考虑维修操作步骤，但是，改进控制响应通常更重要。不良的响应时间可以是装置不良更换的结果，并且在多数情况下，只要把装置靠测量点安装，即能取得改进。

9•3•2    仪表校准

a） 临界性仪表校准应遵循正常计划，以证明其性能始终合格。非临界性仪表可按使用中认为适合的次数进行校准。

b） 校准应遵循认可的步骤，而校准结果应用文件记录。控制环路中的每个组件都应单独校准或者可整体校准环路。所有校准都应按合格标准跟踪（例如：NIST）

c） 卖方提供人核准合格证应注明相应的仪表编号。应说明装运和安装对卖方校准的影响。

9•3•3    仪表型号

9•9•3•1 导电率

a） 虽然属非离子特性，但导电率仍是测定水的总离子质量的一种重要工具，因而对许多高纯化水系统来说是一个临界参数。纯化水和WFI的导电极限在USP中有详细说明。

b） 经常用在线导电仪监控多种纯化设备的性能，并连续监测制药用水的质量。亦可用在线导电仪作最后质保试验。因此，就不必对水样作定期试验室分析。

c） 温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表，包括电电率探头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到时标准温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量不适于USP纯化水和WFI的重要质保试验。当使用在线导电仪作USP纯化水和WFI最后质保试验时，必须按USP要求测取非补偿导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受USP要求的支配。

d） 为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电极里变成截留物质。气泡将导致预导电读数低于预期值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性。所以，必须先冷凝清洁蒸汽，然后再测取导电率。

e） 右整个制药水系统中，都可用导电仪监控纯化过程或监测制药用水的质量。下面是几个例子：

 供水监测能发现影响预处理设备运行的季节的或未预见的质量变化

 RO渗流的溢流监控可以对损失百分率进行计算并跟踪其趋势。损失百分率变化可能是膜损坏、锈垢、污垢、密封损坏、PH值不合适、供水压力不足或是回收率太高的一个信号。

 去离子剂溢流或在床监测发现或预计树脂耗量，并允许自动起动再生循环。

 制药用水的导电率可在最后处理工序后进行监测，以便在输入贮水箱前验证验收质量。此外，导电仪经常安装在最后使用点下游配水环路的回水管里。当流入水箱的水质量超过验收范围时，许多系统都有自动导流排水或再循环回流纯化设备的装置。

9•9•3•2 总有机碳（TOC）

a） 总有机碳（TOC）是碳以有机化合物的形式溶解在水里的一种数值。因而是测量制药用水系统中的有机杂质混合含量的一种重要手段。USP纯化水和WFI 500ppb的标称极限TOC试验是USP所要求的试验。

b） TOC仪是比较高级的分析仪。USP提供怎样确认仪表和怎样解释仪表数据的指南。

c） 除了“连续”监测设备性能和制药用水质量外，在线TOC仪还可用来作最后质保测试，因此，无须作试验室定期分析。当用来作USP纯化水和WFI的主要质保试验时，仪表精度、系统适用性、试验方法和核准步骤必须符合USP要求。过程控制和监测严格使用的仪表不受USP要求的支配。

d） TOC常常在制药用水系统中若干个位置上监测。下面举几个例子：

 供水监测能发现影响预处理设备运行或树脂或膜污垢可能性的季节或未预见的质量变化。

 监测碳滤清器、有机清除器、RO装置和紫外线下游的TOC能验证设备正确运行，并对床消耗、损害的膜或需要更换灯作出预警。

 制药用水的TOC含量可在最后处理工序后监测，旨在验证水的质量是否合格，然后再输入贮水箱。此外，TOC 仪表经常安装在最后使用点下游的配水环路的回路管里。水的质量超过验收范围时，许多系统都有自动系统排水或再循环回流纯化设备的装置。

e） 使用TOC分析仪指示内毒素污染意义重大。当这种污染导致更高的TOC含量时，对TOC含量就没有量关系了。TOC结果不能代替微生物或内毒素试验。

9•3•3•3 PH

a） PH测定对高导电水是比较简单的。采用PH指示器或者采用试验室、现场或在线PH仪表，一般都能测取可靠的结果。

b） 在许多制药用水中，由于低导电性，所以难于精确测取PH值。低导电水对PH变动很敏感，其原因是从空气，样品容器和试验仪器中传入污染物质以及与测量低离子强度溶液有关的仪器困难。

c） 在线PH测量和控制的一般位置包括：

 乙酸纤维RO膜的上游，这地方要注入酸，以便减小膜的水解作用。

 脱气器的上游，这地方要注入酸，以增进CO2的脱除。

d） 当纯化水和WFI的PH值极限值在USP中不再作具体规定时，在线PH仪表就很少用于制药用水工艺控制或最后质保试验，其理由如下：

 因为PH值变化反映水质量的对数变化，所以导电率是全部离子质量的一个更敏感的测量单位。

 PH传感器的标准电极包括可经过该标准电极漏入水中测取的缓冲溶液。为了防止制药水系统污染，PH传感器安装在流动排放的侧水流里。通过PH仪表的水流速率必须控制，并保持恒速，以达到重复结果。

 PH仪表要求用标准的缓冲液经常（有些情况下每天）核准。

9•3•3•4 臭氧

a） 在使用臭氧控制微生物的贮/配水系统中，应监测溶解的臭氧含量。臭氧含量在试验室可用几种湿化学法，或者连续用在线分析仪定期分析确定。在线分析仪比较便宜，且易于维修，但要按试验室方法作定期核准。

b） 为了系统有效、安全运行，应在下列部位监测臭氧含量：

 在控制臭氧发生器作业的贮水箱排水口

 在用水前保证破坏臭氧的紫外线下游

 在消毒时，保证正确保持臭氧含量的环路回水管里

c） 因为氧化还原潜力（ORP）分析仪是非专用、不能分辩其他氧化剂的臭氧，所经控制制药水系统里的臭氧含量不应使用ORP分析仪。

9•3•3•5 流量

供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计，包括磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。所有仪表都应按照生产厂说明进行安装，以便保证正确操作。

水流速率（或速度）可帮助减少微生物生长，并保持热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进验证，但不连续监测。水流速率可以变化，并可监测，以供参考。

9•3•3•6 温度

温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运行和/或控制微生物。如果水温度超过许可范围，则可使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。

在控制温度或使用热消毒的配水系统中，温度认为是至关重要的，它能保证系统正确运行或有效消毒。

9•3•3•7 压力

水压可在纯化过程中监测和控制，以保证设备最佳运行。通过滤清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂床测取压差，可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO进给、段向、渗透和蒸汽压力，可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力，那么，配水系统背压控制是至关重要的。

一般认为压力不是临界参数，不过，系统应始终保持正压。压力一般可监测，但仅供参考。

9•3•3•8 水位

   各种水位测量仪都用在供水和制药水系统的预处理部分，包括简易浮动开关、超声波传感、电容传感器和压差传感器。水箱管接头必须尽量缩短，以尽量减少死支管。因为这种压差传感器需要给水箱注水验证是否正确作业，所以核准很费时间。组合阀式水箱管咀可尽量减少死支管，并且允许在水箱使用时进行核准。

水箱水位可监测，以控制水箱供水，并控制和保护下游泵。

在有些情况下，一般并不认为水位是一个临界参数，但可监测作为参考。在这种情况下，一般不验证水位。

9•4       设计条件和工作范围

控制系统可辨别设计条件与工作范围之间的差别和该差别对验证和设施运行的影响。其标准定义为：

 设计条件：系统指设计师使用的控制变量的规定范围或精变，以决定工程系统的性能要求。

 允许工作范围：系指能生产合格成品水的经验证的临界参数的范围。

 正常工作范围：系指正常作业时，可选择为参数期望合格值的范围。该范围必须在允许工作范围内。

a） 当希望设施满足全部规定的设计条件时，从CGMP观点看，水系统是否适合运行要求，这取决于允许工作范围内的工作情况。

b） 正常工作范围不得超过成品水的允许工作范围。设计条件选择应反映GEP。

c） 最好是与正常工作范围一起作用报警和作用点的概念。达到时作用水位前，报警水位都是按照正常工作经验，并用来进行调查或采取纠正措施。作用水位定义为必须采取一些纠正措施的水位，以防危害水的质量。

9•5       仪表峰值信号

“峰值信号”可在测取某些参数中碰到。测量偏移也许是因测量技术或传感器问题所致，并不代表实际参数值。如果一个峰值信号出现在一个具有明显的实际或时滞的系统中，则由峰值信号示出参数快速变化实际上是不可能的，所以可看作仪表的峰值信号。在其他情况下，即使偏移幅度可能超过作用水位，也可根据峰值信号的频率和持续时间决定把此信号看作报警水位偏离。

确定和处理峰值信号的方法应根据具体的水系统与QA部门一起制订。

9•6       控制装置

9•6•1    自动化水平

选用制药水系统控制策略时，应考虑供水质量和可靠性、纯化和/或配水系统的复杂性、劳力成本、人员技能水平和生产率以及技术资料和报告要求。控制方案包括：

a） 手控式本地仪表：采用本方案时，可组合使用仪表、定期取样和目视检查监测主要工艺参数。数据采用手工收集和记录，因此，分析和趋势能力受到限制。若主要参数偏差超过容许范围，一般触发本地报警器，以减小水质量不合格的风险。令人满意的人工操作，需要很多人介入。这需要详细的操作工艺规程和重质量参数的资料。本方案安装费最低，但劳力非常密集，因此易发生人为误差。

b） 半自动控制系统：本系统使用本地操作控制面板、继电器逻辑控制器、本地图表记录仪和打印机以及监控水系统的一些手动收集资料。本系统与手动系统比较，使用的劳力较少，但是，由于手动数据收集和控制收集过程所需的监测工作，使用的劳力仍密集。

c） 自动控制系统：自动系统使用计算机（PLC或DCS）或者使用控制制药水系统的计算机。计算机系统使用合适的过程监控仪（导电探头、流量计等等）收集数据，并自动对系统作适当调整。由于水生成系统较高级，所以靠人工监控水系统较困难，并且很费人力。而自动化系统所需的操作工较少，但需要培训较高级的维修和技术支持人员。

d） 全集成系统：本系统包括一个全自动系统和连接大楼或现场的其他计算机系统的一个广泛区域网络。全集成系统酌情处理现场中间监测、自动电子数据收集、集中报警监控和自动记录、响应和报告生成。

关于控制系统设计的补充资料，请参见优良自动生产规范（GAMP）指南和美国仪表协会（ISA）提供的各种指南。

不管选择何种等级的自动化，均应进行鉴定，以验证整个系统的运行状况，包括卖方供给的子系统。

9•6•2    控制系统软件

软件/控制系统都可用来测量、监视、控制或记录临界工艺参数。在项目的开发、验证和维修阶段，都应使用规划和设计标准，尤其要使用有关操作接口、控制技术、报警处理和联锁处理。控制系统软件包括：

a） 固件、操作系统和应用软件：

这是用户可以或不可以使用的永久装入存储器的软件。当由控制系统执行的功能可分为临界性或非临界性功能时，要分离或隔离固伯、操作系统、应用软件和有关的硬件功能是不可能的。因此，如果认为控制系统的某些功能是临界性的，那么，则可认为上述全部软件是临界性的，并且应进行验证。

b） 用户配置软件：

用户配置软件的功能可定义为临界性的或非临界性的。临界性功能或模件需要强化文件编制，包括验证。有些情况下，要分离或隔离软件是不可能的，在这种情况下，若有些功能是非曲直临界性的，则必须验证所有软件。

所需的工艺控制类型，常常是所需软件类型的决定因素；而软件要求常常规定所选系统的类型。主要考虑是：

 I/O点的数量

 所需的数学或统计函数

 所需的报告特性（尤其是如果控制系统进一步并入高级系统）

 是否需要先进的控制技术（例如：神经网络；模糊逻辑控制器；自适应增益；停滞时间补偿）

9•6•3    控制硬件的操作接口

a） 临界性软件需要强化文件编制，并应根据生命周期法进行设计和试验。

b） 水系统、现场仪表和控制器要求，都影响选择控制硬件。而车间标准，或者特殊系统的大型安装基座可决定控制硬件的选择。