10、调试和确认

10•1 引言

调试和确认包括系统验证过程。在验证过程中，系统在设定程序下运行时投入使用，并且证明在各种情况下都能始终如一地生产出规定质量的水。尽管调试和确认在项目进度中一般是分开的，但实际上是一个连续的不间断的过程。

本指南不探讨调试和确认期间的特殊活动和活动过程。这在另个的ISPE基本指南“调试和确认”中讨论，而制药水系统可用作例子。下面列举主要概念摘要：

a） 由于活动与涉及活动之间相互关系，所以在操作、工程、调试和验证人员之间进行最佳的联络、规划和协调，将能及时和费用低廉的完成项目。

b） 系统的每个组件都应按图样和技术规范建造，并由合格人员检验、试验和形成文件。上述活动和支持文件的产生定义为工程质量管理规范（GEP）。

c） GEP建议所有系统和设备文件的最低标准。这包括设计、制作、卖方试验、建造、现场检验和调试。如果这些文件恰当地计划、编制和审定，就可成为确认的支持文件不可分割的一部分，从而避免重复，节省时间和费用

d） 设计标准和文件要求应在设计阶段初期就明确规定，以保证明确的预期目的和相应的计划，并便于及时调试和验证。按照系统技术说明，应要求工程公司、卖方和承包商提供必要的文件，以避免因获得或产生这些文件而出现不必要的费用和延误。

e） 建造期间，及时审查文件和定期“预演”能保证满足安装确认的要求。

f） 调试是把系统从实际完工状态调为运行状态。这就是包括机械竣工、起动和移交的项目阶段。调试是在建造结束时、验证工作完成前对系统进行测试并形成文件的一种系统性方法。[separator]

g） 调试文件的产生的执行，不应是为了符合管理要求，但是，调试试验和文件一般能满足安装确认和运行确认的许多要求。

10•2 系统确认文件

GEP要求制定文件，以提供设计资料，并要求水系统按照设计运行。上述确认文件包括工程、安装、检验和试验。此文件对所有系统调试活动是通用的，其中部分文件概括如下：

 阐述设计内容的系统说明

 系统的示意图（管道和仪表图）

 系统的书面技术要求

 详细设计图

 卖主说明书和图纸

 现场检查和试验报告

 系统确认试验结果

由于水系统对制药生产有关键性影响，所以对这些文件的某些部分要作进一步重点说明。本指南主要部分包括水和蒸汽系统的特殊设计要求。汇编水系统有关资料时，应特别注意如下几点：

a） 采用指明焊缝位置和编号、相对高度、管路斜度和排水点的系统等比例图，可强化图解文件编制。

b） 系统技术规范应简述性能标准和设计参数；

c） 现场检验和试验报告应包括清洁和钝化步骤和记录、焊接参数文件和检验报告、斜度验证和验证不存在“死支管”；

d） 系统确认试验可遵循预先认可的说明确认试验要求的方案，也可不按此方案。但无论哪种情况，试验结果的报告都应与从系统设计和操作技术规范中得出的验收标准进行直接对比。

e） 系统确认试验应包括验证全部自动功能、规定的温度控制、配水系统流速和初始水质的确定。

有关水系统确认的其它详细介绍，请见相关的ISPE基本指南－“调试和确认”。

10•3 系统确认抽样程序

水系统的确认有其独特性，即确认中对其性能验证必须经过一段较长的时间，并根据使用量和初始供水质量的变化而定。因此，与制药水系统验证有关的抽样程序是独特而专业性的。

要求扩大抽样，以证实并确认整个系统将在规定的工作范围内运行，研究和评价系统操作/维修步骤以及验证生产/输送给使用点的水始终符合所需的质量技术规范和验收标准。这部分程序有时称为性能确认。

由于水对制药质量影响重大，所以抽样程序和结果评价通常应遵循预先认可的计划或方案，并有明确规定的验收标准。另外，还应包括处理规定参数和分析结果偏差的步骤。

抽样程序包括三个连续阶段，每个阶段都有特定目的和抽样计划，概述如下：一般而言，抽样程序的初始阶段，是在通过运行确认中的系统综合测试，示证了水系统已全部运行后才开始的。

只要分析结果合格，各阶段生成的水均可用于生产。在使用前决定需要多少数据资料时，应考虑预定用途和水质量的影响。

表10－1 抽样程序

10•3•1 第一阶段

本阶段的目的是确定合适的操作范围，并给制定清洁/消毒步骤/频次提供资料。抽样应在处理过程每一工序后和从每一使用点进行。此外，应试验和验证水系统供水是否符合有关“饮用水”规程。高纯化水系统检验的FDA指南建议2至4周中每日抽样，但承认可接受其他抽样程序。

在作业抽样计划时，应考虑系统配置、维修周期、怎样抽水使用和每个抽样点上化学和微生物属性的预计的或可能的变化。处理时，化学试验专门用于每个工序，而每个组件间的微生物试验，对于确定微生物负荷和组件处理此负荷的能力是十分重要的。

本阶段结束时，应制定和批准系统操作和维修的SOP，下一阶段暂时继续使用。应审查系统台帐记录、临界参数文件（例如：导电率和TOC资料、消毒资料等）和临界报警或作用水位响应，以验证有关工序的就位。此外，此时应制定据以调查已确认的试验失败的方法。其目的是评估试验失败是否是局部性的（即：与专门出入品隔离的）还是系统性的，并确定如何处理不同类型的失败。

10•3•2 第二阶段

第二阶段的目的是论证系统始终在预定的工作范围内运行，并在按照SOP运行时输送所需质量的水。FDA指南建议抽样计划和持续时间应与第一阶段相同。在第一和第二阶段，应从每个使用点抽取多个样品。抽样方法对用水方式应具有代表性。例如：如果水是直接和立即使用的，抽样就不应涉及长时间的初步纯化。若水经连接管使用，则应从水管中取样。

建议每个使用点每周至少抽样一次。若使用这种方法，可发现局部污染。（必须指出：对很少使用的使用点进行过于频繁的抽样，可掩盖由人工纯化引起的初期局部微生物生长。）第二阶段允许采集充分的数据，以便确定微生物报警和作用极限（参见第10•4节）。

10•3•3 第二阶段

第三阶段旨在论证：不管供水可能出现季节变化，当系统运行较长一段时间（一般一年）时，都能生产和输送规定质量的水，取样位置、频率和试验要求都要根据确定的步骤。若是WFI系统，FDA指南建议每天最少从一个使用点抽样，而每周要试验各个使用点。本阶段结束（即：试验一整年后）时，验证工作即告结束。多数情况下，不断进行的监测将建立连续的水质记录。

10•4 验收标准

水的验收标准取决于用途。若使用纯化水和WFI，美国药典（USP）清楚地阐述了化学验收标准。可以预期，在规定设计参数范围内运行的精心设计的水系统，将能稳定地达到上述标准。因此，必须调查第一和第二阶段化学分析中的失败、纠正失败的原因（除非明显属于抽样上的错误或实验错误外，延长抽样阶段，以重新确定性能的一致性。

微生物质量不是由USP规定的，而是由用户根据水的用途确定的。USP在“一般资料”一章中对不同的水的确提出了极限的建议。即：WFI为10CFU/100ml，纯化水为100CFU/ml。尽管根据系统设计和用途允许有一定灵活性，但此极限仍可作为系统确认的初始验收标准使用。重新抽样合格后出现的一次偏差并不构成一次失败，这是允许的。此外，由于WFI生产和配水系统图有的抑菌特性，可以预期，大部分样品应远低于初始验收标准。因此，对于WFI，审慎的做法是制订样品平均验收标准，而该标准应低于对单一一个样品的极限。对失败原因的调查可与化学分析的失败调查一样。

在第一和第二阶段，可确定系统的正常微生物极限。然后，可把验收标准转换成报警和作用极限，供第三阶段及以后使用。此时要考虑重复出现偏离限额的偏差以及微生物数目的逐步增加。

10•5 确认报告

应汇编确认资料，并将结论写入综合报告。确认资料应由水系统操作和质保负责人审查和认可。在确认抽样计划期间应编写一份阶段性报告，并经认可，如同在生产活动中用水时的做法一样。综合报告应在第二阶段结束时编写，在整个第三阶段定期提供更新材料，以及在第三阶段结束时公布主要更新材料。

10•6 变更的控制和再确认

系统变更时必须就变更对整个系统的潜在影响进行评估。在评价基础上决定应采取的措施。这可能涉及广泛的再确认、局部增加抽样频次，或纳入日常监测计划。