8、贮存和分配系统

8•1 引言

本章概述8个普通分配结构和1个判定树，以帮助决定系统最佳适合操作要求。另外，还阐述贮存箱与无贮存箱系统比较以及另外可用的建造材料和整个分配系统有关的辅助设备。列举了一些普通工业做法作为例子，以帮助澄清调整要求。

8•2 系统设计

8•2•1 一般考虑

贮存系统用来贮存使用速率的最大流量要求。贮存系统必须保持供水质量，以便保证产品终端使用的质量合格。贮存系统允许使用较小、成本较少的满足最大要求的预处理系统。较小的处理系统运行比较接近连续的动态流动主意。大型生产场地或系统服务的不同厂房可使用贮存箱分离一部分环路，以及用其他装置尽量减少交替污染。

贮存箱的主要缺点是资本成本和有关泵、排气滤清器和仪表成本。不过，这一般低于控制设施最大使用速率尺寸相当的预处理设备的增加成本。

贮存箱的另一个缺点是：它造成一地方水流动缓慢，从而会促进细菌生长。

8•2•2 容量

影响贮存容量的标准包括用户的要求轮廓、使用量、期限、时间分配和变化（若不止1家用户）、供给前／最大处理水之间平衡以及系统是否再循环或不再循环。仔细考虑这些标准，将影响成本和供水质量。[separator]

贮水箱必须保持贮水量，以尽量减少处理设备循环，并减小泵气蚀。还应保持足够的贮存量，以进行定期维修和一旦有紧急情况使系统能有序停机。停机时间视系统大小和结构以及维修步骤从少数几小时到多个小时而变化。

8•2•3 贮水箱位置

在费用昂贵的GMP加工地区，把贮水箱尽量靠近使用点，费用也许不低廉。为了维修方便，将贮水箱紧靠发生器放置，这或许优点更多。如果保证出入，则允许使用公共区域（并保持该区域干净清洁）。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

8•2•4 贮水箱型号

立式贮水箱是普通的，但是，若架空空间局限，则必须用卧式水箱。如用再循环系统，水箱结构应包括1个内喷球，以保证微生物控制的所有内表面湿润。加热系统常常设置保护罩，以长期保持水温度，或缓和高进水温度，以防过分氧化和泵气蚀。为了避免吸收二氧化碳和对导电率的影响，应考虑贮水箱上端空间隋性材料覆盖。贮水箱必须安装亚微疏水通气滤清器，以减少生物含量和颗粒。

单只贮水箱的最大尺寸常常受到设施可用空间限制。所以，必须依靠多水箱取得期望容量。在这种情况下，必须仔细设计互连管路。

8•3 配水系统设计

8•3•1 一般考虑

贮水和配水系统的正确设计对制药用水系统的成功是至关重要的。

任何贮水和配水系统的最佳设计，都必须达到下列三个目的：

1、 持水的质量在合格的限度内。

2、 以所需的流率和水温将水输送到使用点。

3、 尽量减少投资和运营费。

尽管上述第二和第三条很了解，但第一条常常误解。认为不必保护水免遭各种形式恶化，而只要保持水的质量在合格的限度内。例如：在有空气的情况下，贮存的水会吸收Co2，从而提高导电性。采用氮气包封贮水箱，即能避免水恶化。不过，对多系统而言，若提高导电性仍在所需的技术规范内，这就浪费费用了。

因为近几年技术改进，许多设计特性，诸如升温贮存、恒循环、使用消毒接头、抛光管、轨道焊、经常消毒和使用隔膜阀已适用于普通地方。若要减小污染风险，把所有特性融入每个新设计方案，一般导致成本降低。虽然每个零件都有安全等级，但假设所有零件都需要置于每个系统是错误的。许多系统，即使删去1个或多个设计特性，也能成功地运行。在这种情况下，其他设计特性的累计效应足以防止水恶化。

只有在要求设计特性把水的质量保持在可接受的限制范围内，更合理的方法是利用设计特性，保证以最合理的费用最大限度地减少污染风险，并增加设计阶段更昂贵的设计特性。系统设计应坚固耐用，这样，以后就不必增加特性，造成影响费用和计划。根据投资“回收”（此处的“回收”定义为减小污染风险）选择设计特性的主意，特别有助于控制系统成本和评价不同的比较方案。最后，每个系统设计的效果，由输送给用户的水质量确定。设计师的挑战是了解包括并达到所需保护程度的特性以及最低寿命循环费。

实例：

USP制药用水系统与316LSS贮水／配水系统一并设计，并且一般在80℃运行。管路全部是消毒、轨道焊管，各使用点都用微型夹和零死支管隔膜阀。水保持循环，以最低回流速度30英尺／秒通过管路。在这种情况下，不必采用机械抛光管（＜20Ra），而采用电抛光管。这样的系统污染风险已经很低，并且改进的表面光洁度的效果是个问题。进一步改进光洁度质量取得的利益，可不予认可。

不过，如果同一系统是露天的，应考虑在贮水箱上安装0.2微米通气滤清器，因为投资较少，减小污染风险明显。同样，如果零死支管阀被较大的死支管廉价阀代替，则可认为增加最小循环速度，以帮助补偿。

下面章节是提供资料，以帮助用户评价保护水免受恶化通常使用的许多设计特性的优点、缺点和成本效益。另外还提供选择／优选系统贮水/配水设计的方法。通常按下列条件优选水系统：

1） 尽量减少水有利于微生物生长条件的保存时间。

2） 尽量减小水温变化。

3） 消毒时接触所有地方。

如果一个系统设计达到同一程度且减少寿命循环成本的目标，那么，可以说比另外的设计好。目前常用的贮水和配水概念例子，请参见本指南后面的章节，以帮助说明优选系统设计的主意。

8•3•2 配水设计概念

分配制药用水使用的两个基本概念是指“批量”和“动态／连续”配水概念。

批量概念至少使用两个贮水箱。一只水箱注水时，另一只使用水箱给各工序用水者供给制药用水。一只水箱从水最后处理系统装满水后，就拿开，并测试箱内的水。只有在测试后，水箱才可投入使用。水经过24小时后排放，但可延长时间。排水作业完成后，水箱和配水系统一般要消毒，然后再装水。

动态/连续概念补偿水最大瞬时要求，使用同时接收最后预处理系统补给的单只贮水箱开动整个水系统，把水贮存在水箱以及最后把水供给各工序使用者，而同时保持水的质量。

“批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念的优点是：QA/QC批次水箱使用前，对水都要作测试（每生产批次使用的水，都要跟踪并识别）。“动态/连续”配水概念的优点包括寿命循环费低以及贮水箱周围的复杂管路少和运行效率高得多。

一旦选用了系统配水概念，应仔细地评价下列贮水和配水辅助设计问题：

系统配置包括是否需要串联或并联回路、配水回路使用点、冷却要求（蒸汽、子回路或多支路热交换器组件）、重新加热要求、辅助回路水箱和无水箱系统问题等等。

•热（65～80℃）、冷（4～10℃）或环境温度工序使用点要求。

•消毒方法（蒸汽、热水、臭氧或化学品）。

8•3•3 配水系统判定树

图8-1判定树用于帮助分析配水系统结构。今天使用的大部分系统用8种中的1种结构表示，但是，其他结构也可接受。评价给定情况最佳配置时，设计师必须考虑很多因素，包括质保声明要求、水的期望技术要求（DI、USP、WFI等等）、液压限制、每个下降处所需温度、使用点数量和能耗费。

判定树指南

1）批量系统 2）支路/单路

3）平行循路单水箱 4）热水贮存、热水分配

5）环境贮存、环境配水 6）热水贮存、冷却和再加热

7）独立配水热水箱 8）使用点热交换器

每种设备配置在规定的微生物控制程度和所需的能量内变化。尽量减少水处于有利于微生物生长条件的时间，通常可取得更好地控制微生物在消毒条件，例如热消毒、臭氧消毒或湍流速度循环时贮存水的设备配置，都比不消毒条件控制微生物好。当然，热循环系统从微生物观点看比冷系统更宽恕。不过，只要其他设备配置经常冲洗或消毒，就可实现充分控制微生物。不论何种情况，系统结构应避免水滞流，否则会促进形成生物膜。

限制水温变化，可尽量减少用电。贮存热水的设备配置，除了将水以较低的温度供给使用点外，必须在使用前冷却热水。只要冷却从系统汲取的水，就能尽量减少电能要求。经常冷却并再加热水的系统，用电比不冷却再加热水的系统多。

输送低温水的系统设有一只冷却澄清交换器。冷却介质一般为水塔水，因为水塔水生成最便宜。在世界绝大部分地区，水塔水不冷却，就足以允许用水温度在25℃以下。若所需的用水温度在25℃以下，则必须增加一只使用冷却水或乙二醇的冷却交换器。只用冷却水或乙二醇把水从80℃冷却到25℃以下，冷却费一般过高，因为要使用很大的冷却器。

图8－1 配水系统判定树


8•3•4 系统实例说明

下面阐述判定树包括的装置，可成功地用于贮存和分配高纯化水。图8-2～图8-12是每种设备配置的简化示意图（意思不是指P&IDS）。

图8－2 批量水箱再循环系统

本系统用在水流入工序前需要QA声明的地方。一只批量水箱供水给生产工序，而另一只水箱注水，并做QA声明测试（由于水生产方法不可靠）。这是操作不方便的一个系统，且常限于较小的装置。其缺点是资本和运行成本高。管路导电率和TOC测量结果几乎能提供较少费用的相同程度质量保证。

图8－2 批量水箱再循环系统


图8－3 支路/单路和有限使用点

本设备配置有时用在资本紧张、系统小和微生物质量不太P101关心的地方。另外，也可用在可经常冲洗或消毒管路的地方/这是一个连续用水的好地方。由于管路不用时积滞水，所以偶然用水无好处。这样，就更难保持控制微生物。必须制订一个计划，冲洗（例如每天）和消毒环路，使微生物污染保持在咳接受的限度。可以要求更经常消毒，但要增加运行成本。由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。

图8－4 单水箱平行环路
本配置是除一只贮水箱外的任何环路分配计划的组合。图8-4图示一只热水贮水箱和两个独立环路、一个热水分配和一个冷却/再加热环路。平行环路非常普通，并且优点最多，需用多水温或者使用的面积大，足以使单环路变成费用过高或无法液压。主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。这既可用调压阀也可给各环路提供单独泵解决。（注：有针对性地给各环路提供不同的设计）


图8－5 热水贮存、热水分配

这是各使用点都需要使用热（>65℃）水时的选择设备配置。采用供给箱套的蒸汽或用循环环路上的热交换器保持贮水箱的水温。水一般借助喷球回流到水箱顶部，以保持整个顶面湿润。本系统保证最好地控制微生物，并且操作简单。此外，无须经常或者根本不需要消毒水箱和环路，不过，要保持80℃温度。本系统普遍被管理机构认可。

必须指出：需要关心大地方包括防止操作工烫伤、循环泵气蚀、通气滤清器上水分冷凝和形成铁丹。低温操作（60℃）或适当培训和采用保护装置等等措施，都可尽量减少烫伤。用净正吸头（NPSH）计算法标出热水的蒸汽高压，即可避免泵气蚀。定位优良排水的疏水通气滤清器和加热低压蒸汽套或电跟踪滤清器，即可防止任凝。因为这能熔融滤心，所以能避免过热。采用纯化和低温操作法，可控制铁丹形成。而用非金属或衬里零件，则能消除铁丹形成。

图8－6和图8－7 环境贮水和环境配水系统

本系统在水在环境温度生成，只用于环境温度并且有充分的时间消毒时优点最好。

由于水在环境温度贮存不用消毒剂，所以微生物控制不如热水贮存系统良好。但是，只要经常进行消毒，仍可取得良好的微生物控制。让贮水箱的水位通过使用下降，然后加热剩余的水，并通过环路循环规定的时间，即可实现经常消毒。降低水位，就能限制消毒所需的电能和时间。采用供给箱套的蒸汽，或者用循环环路声的热交换器，即可进行加热。必须进行冷却，以防泵热量积聚而温度提高，并在消毒后进行冷却。如果允许贮水箱水位在消毒前通过使用下降和排水时调节，那么，水耗就低。
本系统的投资和运行费极低。另一个优点是：该系统能保证高流率的环境制药用水，而对复杂的使用点无须热交换器。主要缺点是：由于需要加热和冷却贮水箱的水，消毒所需的时间较之前面所述的系统长。

许多制药用水用户发现环境温度时定期消P105毒（或者用清洁蒸汽或者加热80℃进行微生物控制）贮/配水是安全和廉价的。环境系统采用臭氧贮存和定期臭氧环路代替热水消毒（参见图8-7）也能有效地运行。使用0.02ppm至0.2ppm含量的臭氧能防止水微生物再污染。水使用前，臭氧必须采用UV射线法从处理水中彻底清除。因此，必须考虑验证/保证已消除臭氧，例如使用管路监测器。

臭氧或化学消毒的优点是：这两种消毒方法都允许用塑料当作建造材料（纯化水系统普及欧洲）。

图8－8 热水贮存、冷却和再加热系统

本系统在生成热水，要求严密控制微生物和几乎不要小算盘时间时优点最多。本系统保证最佳微生物控制且易于消毒。如果有多低温使用点，所需投资比使用点交换器少。水箱的热水经第一只热交换器冷却后循环到使用点，然后在第二只交换器内再版加热后回流到贮水箱。只要定期切断冷却介质即能完成环路消毒。因为无须冲洗，所以能尽量减低水耗。本系统配置的主要缺点是能耗高，因为不管水是否从还路中汲取，都要冷却和再加热循环水。


图8－9 热水贮存和独立配水系统

本系统配置在生成热水，有许多低温水用户和考虑能耗时优点最多。它能保证冷却和再加热环路的利益，而无须考虑大能耗要求。先将贮水箱的热水经过热交换器冷却后循环到使用点，然后旁通水箱再回流到抽水泵。只要断流冷却介质后再打开，让冷却介质回流到水箱，允许热水流经环路，即可定期消毒该环路。另一种办法是冲洗低温水，使其排放到环路变热，然后再回流到贮水箱，只要用蒸汽套或者用围绕环路的外水泵上的热交换器，就能保持贮水箱里的水温。

当水用使用点的阀抽吸时，水箱里的热水就流入环路，并用热交换器冷却。热水冲洗贮水箱与循环泵之间的管路短部分，以防止死支管。在绝大多数制药设备中，这种现象每天会多次发生，所以，管路要保持较热。若利用率低，少量水可连续或定时回流到贮水箱，以保持管路洗刷。第三种办法是将循环水回流到正好是贮水箱泄水阀的下游，这样，死支管就无关紧要了。

图8－10、图8－11和图8－12 分别是热水贮存、热水分配和使用点热交换器。

本配置除了需用低温水的使用点配备使用点热交换器外，其余与图8－5完全相同。图8－10、图8－11和图8－12分别图示交换器的三种不同的设计。所有三种设计，都允许冲洗水排放，以降低微生物数目，并调整温度后打开使用点阀。当降低时不需要水时，所有三种光热器设计还允许消毒交换器和下游的官路。上述三种方案，无论是投资费、消毒方法和冲洗使用的水量都是不同的。采用低热原蒸汽完成消毒。而图8－11则采用循环环路中的热水，经使用点交换器回流到主环路完成消毒。图8－11操作在主环路回路处安装一只块阀控制。块阀在起动分环路前立即关闭，以防主环路回流。使用点初始抽水转为排水。图8－12采用主环路热水一次冲洗排放法进行消毒。可使用管管型回螺旋型冷却器，以及所述的双管薄板交换器。

使用点交换器离开同一环路有热/低温水使用点和低温用户少时优点最多。因为交换器保持水的热量，直至从环路中流出，所以只要在不使用时经常冲洗或消毒，就能确保良好的微生物控制。由于低温用户增加，所以投资费和空间要求就成了制约，从而考虑其他一个系统配置。尽管按图8－11所示的方案尽量降低水耗，但由于冲洗水耗仍旧高。因为只冷却从环路中流出的水，所以能耗适中，但是，必须消耗额外能量，使水冲洗后排出。维修要求因增加交换器和调压阀而变高。因为每只交换器都必须严格冲洗和消毒，所以复杂性高。鉴于交换器的尺寸，其容量限制每次压降。图8－11图示的方案导致主观路增加压力降，从而导致使用较大的循环泵。





图8－12使用点热交换器和支路/支路用户


8•3•5 贮/配水比较表

表8-1比较制药工业目前使用的几种贮/配水选择方案。比较是按照投资、能耗、运行费、维修、有效性和其他因素进行的。每个系统相对于所提的其他系统，每个类目分别顶为低（L）、中（M）或高（H）。给定方案的特别贮/配水选择将取决于所述的具体情况，以及最终用户给每个类目的优先权，而质量仍是首选优先。

表8-1贮/配水方案比较

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表中符号：L=低M=中H=高Amb=冷或环境条件

注：

1） 热水消毒每隔24小时一次

2） 贮水箱总是热的，而环路是冷的或环境条件下，并且热水消毒每24小时一次。环路回流水在重新进入贮水箱前应加热。

3） 经常热水冲洗或蒸煮能有效控制生物含量。每个支路里的水，由于使用（每天至少一次）而高吞吐能有效地减少微生物含量。

8•4 建造材料

制药设备和管路装置广泛使用不锈钢，旨在生产和热消毒中提供所需的无反应、耐腐蚀建造材料。不过，采用热塑材料可改善质量或降低成本。价格低廉的塑料，诸如聚丙烯（PP）和聚氯乙烯（PVC）可用于非制药用水装置。其他塑料，例如聚偏氟乙烯（PVDF）更耐热，尽管在热应用中需要连续支持，但可用于制药用水装置。PVDF系统的成本大约可比不锈钢系统成本低10～15%，这仅包括钝化、光学缺陷探测、射线检查等等因素。连接PVDF管的新方法，其焊缝可比不锈钢远远光滑。不过，在较高温度条件下，塑料的热膨胀就成了一个主要关心的问题。

当使用高级材料（诸如AL6N和耐盐酸镍基合金高合金）和确保技术规范的生产方法能取得小改进时，尽管花了大量的额外费用，但其他材料和方法仅取得小收益。

如果计划采用正常钝化，那么，材料选择在整个配水、贮水和处理系统中应是一致的材料（全部采用316L或304L等等）。

若是制药用水，最好成绩选用316L不锈钢。

不锈钢管路的绝热层应无氯化物，以防电化锈蚀。

304L和316L不锈钢在贮存制药用水的水箱中，已是制药工业的首选。接触箱壳的箱套材料必须相客，以防焊接影响区缺铬。非制药用水贮存不需要相同等级耐腐蚀，或者使用低碳镍铬合金和特殊光洁度，而取决于生产厂水的技术规范。

高纯化水配水装置应采用设计书规定的材料和光洁度，并应当使用认可的焊接或其他消毒技术连接。配水和贮水系统应按CGMPS安装并严格按照操作步骤生产、制造、采购和安装。

由于要对主要的焊接参数和光滑的焊缝特性进行严格控制，所以，轨道焊已成了连接高纯化水金属管系统大首选方法。不过，目前仍使用手工焊，并且在某些情况下也需要手工焊。

304和316不锈钢由于铬/镍含量高，并且易于自动焊，所以是金属管系统首选使用的牌号。制药用水系统优先选用低碳和低硫级不锈钢，并且必须控制和检查该焊接方法，以限制系统腐蚀和裂缝。硫含量最高0.04%是焊接理想的含量，但是，若配合件硫含量不配合，将易于造成焊缝削弱。

在可能的地方，应采购和用相同技术规范和炉号的钢生产管接头、阀类、管子和相同标称尺寸（直径）焊接件，以便每个管子尺寸的焊缝质量标准化。

8•4•1 水箱和配水系统建造材料比较

表8-2设计和安装水系统主要因素的相对值比较

表中符号：Y=是N=不是H=高M=中L=低

注：

1） 照熟练工要求、减轻焊接、减轻目视检查、车间生产要求等等。

2） 蒸汽压力和蒸汽温度控制是至关重要的，使其低于生产厂的额定值。

8•4•2 工艺

生产应由合格焊工在控制环境下进行，以防污染设备和材料表面。为了避免碳钢污染，最好使用生产不锈钢（或高级合金）专用设备。生产必须遵循认可的质量保证计划。设计和建造系统时，必须拥有充分的资料，包括最新的管道和仪表图、系统等比例图、焊接试验报告等。

不管采用轨道焊还是采用手工焊，管子焊缝必须有光滑的内径轮廓，而不许有过凹凸面、焊缝曲折、偏差、疏松或斑渍。100%照相或射线分析，当分析到增加的限度时，费用既不低廉也不绝对正确，所以，特建议适当抽样。

8•5 系统组件

8•5•1 热交换器

使用壳管型、管管型和板座型热交换器。虽然板座型热交换器可给予成本利益，但是，由于发觉的污染风险大，所以在系统的配水部分不经常使用。不过，在预处理系统直到最后纯化，通常使用该交换器。壳管型交换器中，处理的水流经管束；采用双管薄板，就能大大地减少冷却或加热介质的污染风险。用位于交换器通道每腔低点处的泄水孔，可实现U形管束彻底排水。若保证“清洁”一侧的正压差，则会进一步减小污染风险。板座型热交换器与清洁器水一侧以大于加热或冷却介质压力应能同样地工作。监控泄露可用电导计。交换器设计应允许彻底排水，且易于检查和清洗。

8•5•2 通气滤清器

若用在制药用水大贮水箱上，则能减少水位下降时的污染。该滤清器用憎水PTFE或PVDF塑料制造，以防浸湿和一般滤清0.1~0.2微米的杂质。该滤清器应能承受消毒温度，并能测定最大注水量乊水位下降速率，以便有效地释放高温消毒循环所造成的负压。热水系统中的滤清器一般用外套保护。以尽量减少形成冷凝液，因为这会导致堵塞水箱排干疏水滤清器。如果用蒸汽消毒，贮水箱应评定完全真空等级（或者具有真实保护）。本设备还允许排出由高工作或消毒温度生成的冷凝液，并且更换方便。滤芯不许适于滤清器外壳。制药用水贮水箱通气滤清器应完整实验，但不必确认为无菌滤清器。

8•5•3 泵和机械密封

配水系统通常使用离心水泵。性能曲线和吸水头要求应审查，以防导致微粒污染的气蚀。因为可能会发生冷态系统有效温升，或者热态系统由于蒸汽压力而气蚀，所以还应考虑低或不抽水水泵延期热量的生成。外壳排水可供整个系统排水，而水泵位于配水系统的低点。虽然采用双机械密封，WFI或其他相容密封，但水冲洗可尽量减少污染，而外部洗还使用单机械米密封。特别重要使用时，可采用质保抛光转动件。为了备用，可安装双泵，以保证整个系统流动。

8•5•4 管路系统组件

a） 管路：管路系统通常使用直径为2英寸和更小尺寸的挤压无缝和/或纵焊管。最近，已换用价格低廉外貌类似于无缝钢管的焊接钢管（ASTM A-270）。PVDF也已证明是一种适用的替代材料。

b） 管接头：单接头可用少至一件多至五件组成。这按照焊接内容、资料和费用实际上会影响成品的适用性。

c） 阀：制药工业的趋势在高纯化装置中，尤其在隔流应用中，已使用隔膜阀。蒸汽使用时，也可使用消毒球阀，并且几乎无须维修。

下面是水泵系统组件汇总一览表，表列了制药工业一般应用，并表列了优点和缺点。

8•5•5 系统组件比较一览表

表8－3 系统组件比较

8•6 装备贮水箱和不装备贮水箱两种WFI系统比较

图8－13 无箱环境配水系统


可断路单主环路供水给支环路，而无需使用中间贮水箱（图8-13）。若空间或投资紧时，本培植最优越。支环路通常是循环回路。当使用点阀开启时，从主环路通常是循环回路。当所有点阀开启时，从主环路抽吸的水无法回流到主环路，因为支环路压力较低。这在支路与主环路或其他支环路之间形成一定程度隔离。主要缺点是：因为水流量是由主环路上的贮水箱供给的，所以没有贮水能力。

表8-4 装备贮水箱和不装备贮水箱的WFI系统对照一览表

8•7 微生物控制设计考虑

在任一特定的贮水和配水系统中，有某些基本情况常常会加速微生物生长。因些、此，经常相应地基本措施来克服这些问题。可能加速微生物生长的基本情况通常有：

 滞流情况和慢流速区域

 促成进微生物生长的温度（15～55℃）

 供水质量差

业已证明解决微生物问题所采取的一些基本措施是：

 保持臭氧含量0.02ppm～0.2ppm

 连续不断湍流

 提高温度

 适当的斜度

 光滑、清洁表面，尽量减少营养积聚

 经常排水、冲洗或消毒

 排水管空气断开

 保证系统不泄漏

 保持系统正压力

所有制药用水都必须符合饮用水微生物质量的EPA标准，意思是指：该水必须基本上没有特殊的指示有机体。如超出范围，非制药用水的微生物质量应根据预计用途和按配方生产的产品类型。

必须指出：虽然USP制药用纯化水所需的微生物数目的验收含量是100cfu/ml，但信赖这种单一参数可能会使人误解。100cfu/ml极限值通常可用于生产固态口服剂。不过，为了保持产品质量，多倍含水或局部配方需要更严格控制。USP指出：当发现污染克服有机体时，产品类型是回想类同，而水的标准微生物菌丛是克服有机体。

处理这个关键问题的一般适用方法涉及使用趋势分析。使用这种方法时，报警和作用量与系统标准有关系。由于这个原因，我们能够并且应该研究开发响应报警和作用量的策略。甚至使用最尽责的设计，有地方能形成生物膜。若消除死支管，GEP保证整个系统充分的流动速度，并且定期消毒有助于控制微生物活动。

因此，在列任何情况下，贮存和分配循环系统的水是普通做法：

 例如65℃以上或臭氧下自消毒情况

 采用10℃以下定期消毒限制微生物生长情况

 环境温度条件下，消毒由控制微生物生长的认可方法确定。

8•7•1 对通用工业规范的规章澄清

下面的工来规范均为GMP，并且过去理解为可以减少微生物生长的机会。

如果你们都忽略了，你们就增加生物含量问题的可能性。项目包括光洁、贮水箱取向、贮水箱隔离、贮水箱吞吐、管斜度和排水管力、死支管和流速。

8•7•1•1 光洁度

通过工业规范标准范围为铣削管至320粒（0.38微米Ra）机械抛光和电抛光。电抛光是种逆向电镀法，旨在改善机械抛光不锈钢管和设备的表面光洁度。逆镀法减小表面面积，并去除机械抛光引起的表面下沉，而表南下沉可造成以后铁丹和/或斑渍。系统机械抛光或电抛光后，应确认抛光剂已从管子上完全清除，这样，就不会加速腐蚀。

电抛光的好处或光滑度超过0.76微米（约180粒或30微英寸）的光洁度是有问题的。

在环境温度下运行的或经常消毒的系统要求较光滑的表面光洁度。制药用水使用中，不锈钢管系统的内表面一般花可观的费用磨削和/或电抛光，以取得极小孔隙（0.4～1.0微米Ra）的光滑表面，旨在减少细菌附和提高清洁度。有一种可用的替换材料是挤压PVDF塑料管。虽然PVDF塑料管有其他缺点（参见第8•4节），但表面比大多数金属管光滑，所以无须抛光处理。

8•7•1•2 贮水箱取向

立式取向是最常用的取向，其优点如下：

 制造成本较低

 死容积较少

 喷球设计较简单

 所需面积较少

 高度限制的地方使用卧式贮水箱

8•7•1•3 贮水箱隔离

微生物污染的地方，制药和非制药用水的通常做法是使用一只0.2微米疏水通气滤清器。

如使用热贮水箱，必须加热通气滤清器，旨在尽量减少水分冷凝。另一种方法是用0.2微米滤清空气或氮气包封水箱。若CO2吸收是个问题，或者最后产品氧化是个问题，则可采用氮气包封。

8•7•1•4 贮水箱换新

一般标准是1～5箱换新率/时。

换新速率对使用外消毒或抛光设备的系统可能是重要的。

贮水在消毒条件，包括热水贮存或臭氧条件下，换新速率就不太重要。而换新速率在限制微生物生长，诸如冷贮水（4～10℃）条件下，可能也不太重要，但是，这必须有资料证实。

贮水箱要求有些换新速率，以防死区域。

8•7•1•5 系统排水能力

蒸汽消毒系统必须完全排干，以保证彻底排掉冷凝液。

只要水不许滞止在系统中，绝不蒸汽消毒的系统就无须彻底排空。

为设备和有关管路排水创造条件，这就是GEP。

8•7•1•6 死支管

GEP是尽量减少或消除可能地方出现死支管。普通规范是限制小于6直径支管的死支管。这产于1976年建议的CFR212条例中所包括的“6D”规则。最近，工业专家已建议采用3D或小于3D准则。不过，因为本标准的支持者在探讨从管子外壁伸出的死支管末端的距离，所以新指南造成混乱。很明显，若将1/2“支管置于了”主管上，则管子中心线到管子外壁的距离已为3D。因此，即使零死支管阀，也不可能满足3D要求。

为了避免日后混乱，本指南建议死支管长应考虑从管子的外壁算起。关于最长允许死支管，我们建议避免采用经验法。

最后，不管死支管多长，水必须符合所需的质量。GEP要求尽量减少死支管长度，为了达此目的，需要提供很多优秀的仪器仪表和阀设计。

应该承认，若不经常冲洗或消毒，任何单路系统都会形成死支管。

8•7•1•7 环路流速

通常做法是设计最小回流速为≥3DR/秒和湍流区大于2100雷诺数的循环回路。

短时间或者在不利于微生物生长，例如热、激冷或臭氧回流系统中允许回流速度小于3DR/秒。

要求最小回流速度，以保持环路处于正压的溢流条件。

8•8 微生物的连续控制

工艺水系统一般使用微生物连续控制法和定期消毒。本章探讨连续控制微生物生条的方法。

8•8•1 “热”系统

防止细菌生长的最有效、最可靠的方法是以高于细菌能存活的温度操作系统。若配水系统保持在热条件下，则可取消定期消毒。

80℃操作的系统有防止微生物生长的长期历史资料。新近，有些公司已在验证65℃温度条件下的水系统。以较低温度操作的优点包括节能、降低伤害风险和减少铁丹量。不该范围的较高处工作的系统，防止微生物污染的安全系数也较大。80℃下温度的效果必须逐例用试验数据验证。

必须指出，上述温度范围不毁灭内毒素。正如第六章所述，在内毒素是个问题的地方，设计的自理系统必须能消除内毒素。

8•8•2 “冷”系统

使用术语“冷”的意思是：系统保持在足够低的温度，旨在禁止微生物生长。若低温证明有效，那么，该种系统运行的能耗费较高。总之，“冷”系统运转温度为4℃～10℃。微生物生长率在15℃以下大大减少。特殊温度的效果和任何特殊系统的有关消毒频率，都必须逐例由统计分析确定。

8•8•3 “环境”系统

任何制药用水系统的循环温度，或者由所需的微生物技术规范，或者由所需的使用温度确定。采用臭氧和/或热水消毒的“环境”温度纯化水系统在整个制药工业中是常用系统，并且一般导致较低的寿命循环费，以及与“热”或“冷”系统相比降低能耗。不过，如不提高系统消毒等级，贮水箱和配水落石出循路缺乏温度控制会导致系统内形成生物薄膜，从而会偶尔、不可预见地招致水不符合微生物技术规范，并迫使非计划关闭供水系统。

8•8•4 臭氧

臭氧已证明对控制微生物非常有效。臭氧是一种强氧化剂，与有机体起化学反应，然后将其消灭。有机体破坏产生有机化合物，并可进一步被臭氧衰变，最后变成二氧化碳。臭氧是氯气氧化剂功效的两倍，并且必须继续投放臭氧才能保持浓度。

在任何制药用水系统和其他绝大多数应用中，使用点水预计完全无臭氧。消除臭氧一般用紫外线。254毫微米紫外线将臭氧转成氧气。通常计划是将贮水箱里的臭氧浓度保持在0.2ppm与0.1ppm之间，并在配水循路开始时用紫外线消除臭氧。为了消毒环路本身，不用时可切断紫外线，而臭氧将通过环路循环。毁灭臭氧所需的紫外线用量一般是控制微生物所需量的2～3倍。为了验证使用点确无臭氧，应当进行试验。

8•8•5 紫外线

紫外线已证明能减少贮/配水系统中的微生物的数目。紫外线以波长200～300毫微米杀菌，并且落在可见光谱下面。紫外线不激活导致减少细菌的DNA。紫外线不是一种常提及的消毒装置。其效果将取决于紫外线作用的水质量、紫外线强度、水的流动速率、接触时间和存在的细菌种类。

8•8•6 滤清

细菌和内毒素与其他微粒物质可采用滤清法一起清除。滤清介质既可是微滤（2～0.07微米），也可是超滤（0.1～0.005微米）水垢。必须保持滤清器的完整性。

8•8•6•1 微滤器

微滤器包括深过滤筒、百褶滤清器和横流滤清薄膜。微滤器能滤掉100微米至0.1微米的颗粒。深/百褶滤清器允许水流过与水流方向（死端滤清器）垂直的纤维壁。此时颗粒截面在滤清器的外壁直或者截面在滤清壁（深滤清器）中。滤清器将吸满颗粒，然后用新滤清器更换。

8•8•6•2 超滤器

可用超滤器滤掉水源中的有机物和细菌以及病毒和致热质。滤清器一般能滤掉0.1微米至0.01微米的微粒。横流超滤迫使水平行流入滤清介质，此时，太大的不能流过滤清薄膜的颗粒从系统中在排放的浓水流（一般占供水流量的5～10%）中排出。这允许滤清器自动清洗，从而无须经常更换滤清薄膜。在有些情况下，这种滤清方法可当作贮水箱下游的“维修”工序作用。

总之，任何纯化水系统都不过建议在贮水箱下游采用该滤清法。这是细菌在滤清器上游侧繁育的“生长”地，而最终在下游侧发现，即使介质的微孔尺寸在理论上可小于细菌尺寸，另一个问题是营养素在滤清器介质上积聚的潜力问题，事实上，这可增加微生物生长的机会。不过有时在水系统中使用循环泵下游的滤清器。关于用处理链取得贮水箱上游的期望水质量，必须进行系统设计。不要依赖贮水箱下游的滤清器去纯化水。

8•8•7 循环

大部分新的水系统都在使用循环配水回路。循环的主要目的是减少微生物生长或微生物附着在系统表面的机会。虽然一般不同意采用机械设备，但认为湍流水流的剪切力能防止营养素集中和细菌附着在表面上。为此，所需的流速一般认为应大于3英寸/秒或者大于2100雷诺数。只要保持系统中正压，如果不有害地影响系统，用水高峰期可短时间降低流速。循环也用来保持整个系统热/冷分系统的正确温度。

研究已证明：清除生物薄膜所需的流速高于水系统的实际速度（15英尺/秒以上）。不过，高流速（≥15英尺/秒）组合抗微生物剂，诸如臭氧或氯气可长时间有效地清除物膜。

若限制管接头长度，则可保持死端的短管接头的滞流条件。该限制长度随着管接头管径变化，并随主管管径变到较小程度。最大死支管经验法则是6R支管。“经验法则”难于取得小支管大主管，从而可导致大支管中不可接受的长死支管。不是普遍应用“经验法则”，重要的是承认死支管是个问题的区域，从而采取适当措施在原设计中防止，或者在无法避免时补充特殊措施说明。考虑的一些因素包括工作温度、主管中的流速和使用频率（若死支管是一个使用点）。

8•9 定期灭菌/消毒

贮/配水系统通常需要定期消毒。根据监测系统的微生物质量，应正式规定消毒所需的频率。也可根据定期试验期间达到“作用限制”进行消毒。下面探计各种定期消毒方法。

8•9•1 化学消毒

可用各种化学制剂或组合化学制剂定期消毒贮/配水系统。100ppm数量级氯溶液杀死有机体非常有效，但是，由于与不锈钢有关的腐蚀问题，所以在配水系统中不常用。浓度为5%的过氧化氢是又一种更实用的溶液。一般浓度为1%或1%以下的过酸也可使用。市场上可买到各种不同的混合消毒液和其他化学剂进行消毒。

消毒剂清除的验证工作很重要。一般用市场上购买的指示仪（试验带或试验棒）指示漂洗水水量何时足够。然后需对漂洗水分析，旨在验证确定无有害化学制剂后再将系统投入使用。

8•9•2 臭氧

或者定期或者连续用臭氧进行消毒。贮水箱一般连续用臭氧消毒，然后配水回路或各使用点前采用紫外线清除臭氧。只要切断紫外线，就能定期消毒配水系统，必要时，提高臭氧浓度，而允许水通过配水回路循环。定期消毒，尤其必须清除生物膜时，可以使用高达1ppm浓度的臭氧。

8•9•3 加热

发现加热定期消毒水系统非常可靠、有效。消毒的频率将随下列许多因素而变化：

 系统结构

 配水系统尺寸

 系统组件

 系统中处理水的容量

 使用处理水（换新量）的频率

 循环处理水的温度

每个配水系统都必须研究自己的微生物轮廓，并且必须研究消毒循环和频率，以适合该系统。

最简单的消毒方法是将配水系统里的循环处理水加热到80℃±3℃，然后按确认的时间保温。采用本加热消毒法已证明非常有效，如果设计正确，也很经济实用。履行本循环消毒所需的控制器，既可手动也可自动。

由于在纯化水系统中发现了细菌，所以有效杀死微生物无须用蒸汽。配水管路蒸汽消毒需用另外的通气和放水阀，并且所需的额定压力大于其他方法所需的压力。贮水箱由于自己的特性更容易用蒸汽消毒，本方法虽然不需要，但是，是常用的方法。

热系统本来就连续消毒。因此，是否需要消毒，这取决于微生物测试结果，或者系统切断管路时间延长了，环路中的温度降到确认温度范围之下。

保守的初始消毒频率应给予“冷”系统，但取决于处理水的技术规范。采用微生物测试确定工作特性后，即能决定定期消毒频率。

8•9•4 初次消毒（环境系统）

蒸汽消毒有成功的历史，并且也许是最可靠的消毒方法。不过，纯化水或WFI系统中，无须采用蒸汽消毒。建议下列方法可作为环境系统热水消毒的一种方法。

一旦纯化（SS系统），系统应用高温（80℃±5℃）处理水冲洗，并打开所用阀冲洗使用点。系统容量两倍（导电读数）或漂洗水试验表明不需要检测出钝化化学剂。这就是系统的初次消毒。

一旦决定经USP化学试验获得处理水质量的化学特性，然后应在每个组件、使用点和贮水箱后取微生物试样。初次抽样应显示：不管在那点抽样，配水系统者看不到细菌污染。一旦实现这个目标，系统应降至操作温度，并使其稳定。

8•10 灭菌/消毒的系统设计

下面几节强调与消毒有关系的贮/配水系统设计的特别方面。

8•10•1 建造材料

使用的消毒方法必须适合系统的材料。贮水箱和管路使用最广泛的材料是300号不锈钢（一般是316L）。本选择最有伸缩性，而与消毒方法无关。在实际无限制的不锈钢系统中，可采用加热、紫外线或臭氧进行消毒。为了避免对不锈钢配水系统的腐蚀影响，必须仔细的掌握有关浓度、PH值和温度进行化学消毒。

配水管使用的其他材料是PVDF。PVDF塑料易受紫外线破坏。为了补偿这个问题，通常在PVDF系统中使用紧接紫外线的不锈钢管。PVDF塑料管的极限温度约为140℃，这足以进行加热消毒或灭菌。

在不锈钢系统中，使用的密封垫必须审查，是否适于消毒方法。使用广泛的密封垫材料是PTFE或EPDM。这两种材料都有良好的热性能，并且耐热、抗臭氧和化学消毒剂极好。其他密封垫材料必须仔细审查，是否适于消毒方法，并保证不将物质渗漏入水中。

关键是认可建造材料“不反应、不掺和或不吸收，以便改变正式或其他制订要求外药品的安全、本性、强度、质量或纯度”（21 CFR 211.65）。当选择满足本要求的材料时，必须考虑消毒方法。

8•10•2 贮水箱系统

贮水箱占系统中的一个地方。因为该地方表面面积大、流速低、需通气和顶空间中可能有“冷点”，所以认为微生物污染风险大。

水箱大小一般根据经济考虑，并结合预处理链尺寸。从细菌观点看，宁原使用较小的水箱，因为这种水箱水的换新率较高，从而减小微生物生长的可能性。另外，还减少表面面积，并且如果用臭氧消毒，臭氧就更容易渗入水。

回路中可用喷球湿润贮水箱的顶头空间。喷球的用途是保持水箱项部温度与加热系统中的水温相同，并避免交替湿/干表面，这会促进不锈钢腐蚀和使微生物生长。顶头上的接头（释放装置、仪表接头等）应保持尽可能紧靠顶头，旨在简化喷球设计，并取得喷射作用的利益。例外情况是通气滤清器，应远离贮水箱拆卸，以避免直接接触水喷射，因为这会堵塞通气滤清器。若浸管或仪器从顶头向下伸出，则需用多喷球避免喷射图形中产生“阴影”

水箱必须排气，以便注水，而通气滤清器应用在通气口，以避免气载微料和微生物污染。为了避免滤清冷凝问题和微生物繁殖/生长的潜在后果，特使用疏水通气滤清器和/或该滤清器蒸汽套或电跟踪装置一起保持超过箱温的温度。

为了帮助避免微生物生长和避免吸改水中保护气体引起导电率变化，可在顶头空间上使用氯气防护。这消除外部空气从通气滤清器进入水箱。必须指出：给贮水箱增添保护气体应适当滤清，以避免有害污染。

表8－5 贮/配水系统中微生物控制的替换系统设计比较

注1：所用系统者是循环系统。

注2：运行费和效果将随消毒频率而提高。