TipSkill药学博客

探索药学的奇迹

FDA 最新工艺验证指南深度解析(三)

分类： 验证 时间：2009-09-15 10:05:49 浏览：3088次 评论：0
摘要：第五部分：性能确认批次的同步放行工艺验证指南原文翻译 V． 性能确认批次的同步放行 大多数情况下，PQ 方案需要在产品商业化销售之前完成。特殊情况下，PQ 方案可以设计成在方案完成前来放行PQ 的批次用于销售。关于生产工艺的结论应在方案完成并对数据进行全面评价后做出。 FDA 希望尽量少使用同步放行。同步放行可能适合于那些由于产品的有限性需求(如罕用药/孤儿药)之故而不经常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺(例如放射性药物、包括正电子发射断层显像药物)，以及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的工艺，这些应与官方进行协调。 当必须使用时，同步放行应当伴有一个系统来认真监督所销售的批次，以方便客户快速反馈信息。举例来说，应迅速评估客户投诉和缺陷报告，以确定根本原因以及工艺是否应改善或变更。我们建议，同步放行项目中的每一批也进行稳定性检测，并对检测数据及时进行评估，以确保快速探测和纠正任何问题。 评价意见 1－建议修改为“FDA希望在最初的验证阶段，同步放行尽量少使用”。同步放行的尽量少的使用应该仅仅限于验证的初期阶段。对于微小变更引起的验证，或者没有足够数据供年度质量审核而需要进行的再验证，同步验证是广泛使用的工具。 2－我们建议删除这一部分或者修改，因为工艺优化的可能性和对应的同步放行的可能性是非常有必要的。另外，对于API的生产，相对于Q7的12.43的描述，这种情况也不是经常发生的。因此不要过分限制同步放行。 [separator] 第六部分：文件工艺验证指南原文翻译 VI.文件 在工艺验证生命周期的每一阶段，对于复杂、漫长和多学科项目的有效沟通来说，文件都是至关重要的一环。文件对于在生命周期每个阶段的其他相关人员来说也是重要的，它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于理解。除作为遵循科学方法的基本原则外，信息透明与可用性也是必不可少...
关键字： FDA 工艺验证

第五部分：性能确认批次的同步放行

工艺验证指南原文翻译 V． 性能确认批次的同步放行
大多数情况下，PQ 方案需要在产品商业化销售之前完成。特殊情况下，PQ 方案可以设计成在方案完成前来放行PQ 的批次用于销售。关于生产工艺的结论应在方案完成并对数据进行全面评价后做出。
FDA 希望尽量少使用同步放行。同步放行可能适合于那些由于产品的有限性需求(如罕用药/孤儿药)之故而不经常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺(例如放射性药物、包括正电子发射断层显像药物)，以及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的工艺，这些应与官方进行协调。
当必须使用时，同步放行应当伴有一个系统来认真监督所销售的批次，以方便客户快速反馈信息。举例来说，应迅速评估客户投诉和缺陷报告，以确定根本原因以及工艺是否应改善或变更。我们建议，同步放行项目中的每一批也进行稳定性检测，并对检测数据及时进行评估，以确保快速探测和纠正任何问题。
评价意见 1－建议修改为“FDA希望在最初的验证阶段，同步放行尽量少使用”。同步放行的尽量少的使用应该仅仅限于验证的初期阶段。对于微小变更引起的验证，或者没有足够数据供年度质量审核而需要进行的再验证，同步验证是广泛使用的工具。
2－我们建议删除这一部分或者修改，因为工艺优化的可能性和对应的同步放行的可能性是非常有必要的。另外，对于API的生产，相对于Q7的12.43的描述，这种情况也不是经常发生的。因此不要过分限制同步放行。

[separator]



第六部分：文件


工艺验证指南原文翻译 VI.文件
在工艺验证生命周期的每一阶段，对于复杂、漫长和多学科项目的有效沟通来说，文件都是至关重要的一环。文件对于在生命周期每个阶段的其他相关人员来说也是重要的，它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于理解。除作为遵循科学方法的基本原则外，信息透明与可用性也是必不可少的，这样方便了工艺的负责单位可以作出明智的、有科学依据的决定，最终支持了产品的商业放行。
cGMP 所要求的文件程度与类型在第二阶段工艺确认以及第三阶段持续工艺核实中是最高的。这些阶段的研究必须符合cGMP，而且必须由质量部门根据法规(见21CFR211.22与211.100)进行批准。病毒与杂质的清除研究，既使是小规模的实施，也有必要如同日常商业生产中一样由质量部门进行全面的监督。
评价意见 1－杂质的清除研究必须准确定义。关于杂质的清除，很多早期的工艺设计研究，也具有这样的作用；如果一律要求符合cGMP和在质量部门全面监督下进行，会增加额外的负担而不能得到保证。
工艺验证指南原文翻译 商业生产的cGMP 文件(如最初的商业化主批生产和控制记录(21CFR211.186)及支持程序)是第一阶段工艺设计的关键产物。我们建议企业绘制完整的工艺流程。流程图应说明每个单元操作，其在整个工艺中的位置、监测与控制点、原材料及其它工艺物料的输入(如工艺助剂)以及预期的产出(即中间物料与成品)。这也有助于生成和保存作为工艺进步的各种规模的工艺流程图，便于比较和判断其可比性。
评价意见 1－在第六部分最后段落增加一句：工艺验证第二阶段（工艺确认）的关键成果是对设施和设备的确认。支持设施和设备确认的文件应该与使用要求和风险管理优先性保持一致。增加解释的目的是区分用于商业生产的cGMP文件和用于设备确认的文件。





第七部分：分析方法学。


工艺验证指南原文翻译 VII. 分析方法学
工艺知识的获得依赖于准确和精密的测量技术，这些技术用于检测和检验药品原料、中间物料以及成品的质量。对于预测工艺输出结果有价值的数据，至关重要的是所用的分析方法应科学合理(见21CFR211.160下要求)。尽管分析方法的验证并没有在产品和工艺的开发活动中进行要求，但方法应当科学合理(例如专属性、灵敏度及准确度)、适用且可靠地用于其特定目的。应保证适当的设备功能可以正确用于实验室研究。分析方法和设备维护程序、文件规范以及支持工艺开发工作的校验规范都应记录或描述。支持临床供应性的生产，尤其是第2 阶段和第3 阶段研究所用的分析方法，必须遵循cGMPs 210 和211 的适当部分。
评价意见 1－建议修改“第2 阶段和第3 阶段研究所用的分析方法应该验证”为“第2 阶段、第3 阶段临床研究和商业供应阶段所用的分析方法应该验证”。
这里的第二阶段和第三阶段应该明确，是指临床第二阶段和临床第三阶段，还是指南本身描述的工艺验证的第二阶段和第三阶段。







三、工艺验证指南文件综合评价

纵观最新的工艺验证指南，FDA 在 1987 年工艺验证指南基础上，整合 ICH 最新的系列文件（Q8（R)、Q9 和 Q10）最新要求，结合制药行业的新技术和新理念，将工艺验证的概念和范畴进行了广度和深度的拓展，必将对制药行业产生深远影响。

同时，本指南除上述细节问题以外，整体缺陷如下：

第一、缺少一个名词术语表。应该增加一个名词术语表，确保术语概念和以往指南进行有序衔接，也为了避免对制药行业制造更大的困惑。

第二、缺少关于工艺再验证的阐述和具体要求。验证的持续进行是现代制药企业不可避免的话题，本指南应该增加相关内容。

第三、在指南文件部分（VI 部分），应该更加具体的描述，介绍药政当局对于工艺验证不同阶段文件的要求和期望，便于制药行业掌握和理解。

第四、关于自动化系统的验证、参数放行问题、同步放行问题，建议增加系列附录来进行专题阐述。

第五、制药企业不同部门在工艺验证中职责分配。尽管要求 FDA 为制药企业制定详细职责分配是不现实的，但是指南还是应该对不同部门在工艺验证中的作用进行简要的描述。






 

作者特别说明：
1－本文引用了其他著名制药企业和制药协会的评价意见，例如辉瑞、默克、罗
氏、ISPE、S&D 等。在此特别说明，文中不再一一注明评价意见来源。
2－本文为了行文流畅，没有引入 FDA 指南的附录和参考文献部分，读者可以在
原文看到相关内容。
3－由于作者水平有限和时间所限，文中不妥之处，敬请各位业界同仁批评和指
教。
4－用于商业目的请联系作者；转载请注明来自丁香园论坛。

推荐阅读

相关文章
评论留言请发表您的神机妙论……

昵称

邮箱

地址

私密评论
评论列表（共有0条评论）
sitemap