（三）系统确认及其取样程序

　　制药用水，即纯化水和注射用水是直接影响药品质量的关键系统，应对其进行确认。按照验证惯例，确认过程按惯例包括设计评审或设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OP）以及性能确认（PQ）。

　　应在IQ,OQ尤其是PQ中证明制药用水系统的稳定性和可靠性。应采用3个阶段的验证方法以证明系统的长期可靠性和稳定性。水系统的确认是独具特色的, 即性能必须经一段延长工作时间的检测, 以及依照在使用率和不同季节水质量上的变化来证实性能。此外，如果是产品或是工艺要求，纯化水和注射用水必须包括细菌内毒素的去除。

　　水制备系统（包括非药典要求用水，如工艺用水）应作为整个水系统的关键部分。通常，安装是由系统供应商提供，所有GMP文件如DQ、IQ和OQ的验证方案，也由供应商提供，经用户的审核和批准。操作的各关键点须在每份用户需求中体现。这些工作应该之后，用户才能进入PQ阶段的检测。[separator]

　　要求应用广泛的取样以建立和证实整个系统在特定的运行范围内运行, 同时也要求制定和评估系统运行和维护程序, 以及对生产出的水以及输送到使用点的水是否一直符合所要求的质量规格和验收标准进行确认。程序的部分内容在有些情况下属于性能确认的一部分。多数情况下，是用户进行PQ。经济的做法是，与水系统的储存与分配验证同步进行，采用相同的取样频率。应对原水和刚制备的水进行检测，同时，应考虑制备关键步骤之后的取样，如碳滤之后、去离子器之后、紫外灯前后。

　　由于水对药品质量有重大影响, 取样程序和对结果的评估通常是明确指明验收标准的一份预核准的计划或协议的一部分， 也包括应处理源自特定参数和分析的结果的程序。

　　取样程序由三个连续的阶段组成, 每个阶段都有一个特定的目的和取样计划, 如下表。典型的取样程序的最初阶段是在水系统已经完全开始运行之后开始的, 通过在运行确认中的一体化系统测试来演示。
　　只要分析的结果是可接受的, 则可使用在各个阶段生成的水用于生产。水质的影响和将实施的应用应在使用之前确定需要的数据中考虑到。

　　表8.1 运行确认的三个阶段

阶段1
　　这个阶段的目的是建立合适的运行范围以及为制定清洗和灭菌程序及灭菌频率提供数据。在处理流程的每一步完成之后的每个使用点上取样。另外，引入到水系统的原水应按照相关的“饮用水”规范进行测试和确认。
　　在制定取样日程中，对系统结构、维护周期、取样方式以及在每个可能的使用点上的化学和微生物特性预期的可能性变化，都应考虑到在处理中，化学测试是针对于每个流程步骤的以及在每个单元微生物测试对确定微生物负荷和该单元控制这些负荷的能力非常重要。
　　在本阶段的末尾，应制定关于系统运行和维护的SOPs以及批准在下个阶段中不间断过度使用。系统日志、关键参数的文件（比如传导率和TOC数据，灭菌数据等）和检查对关键报警和操作等级的反应等相应的文件也应就位。另外，这时应制定用于调查已证实来的测试失效的程序，该程序的目的是评估某个失效是否是某个位置的（也就是隔离到某个特定出水口）或系统的失效，以及定义不同类型的失效如何处理。

阶段2
　　第二阶段的目的是，当依照SOPs操作时，演示系统在预先确定的运行范围内和输送所需质量的水持续运行。在阶段1和阶段2中， 取样方法应为使用的水的方法。比如，如果直接和立即使用水， 则取样的初步净化时间要短；如果通过软管使用水，则应从软管进行取样。在该阶段的水可以用以正式生产。
　　建议对每个点执行每周至少执行一次取样.，这样的话，就可发现局部的污染.（注意：执行取样过于频繁或机会不取样可掩盖由于人工清洗所导致早期局部的微生物生长.）阶段2允许收集足够的数据以建立微生物报警和操作限制。

阶段3
　　第三阶段是为了演示，当运行一段时间（通常是一年），可能季节性的变化导致的进水水质的变化，系统仍可生产和输送所要求的质量的水。取样位置、频率和测试要求应基于已建立的程序进行。对于WFI系统，建议至少对一个使用点每天执行取样，对所有使用点一周执行一次测试。在本阶段末尾（也就是在全年的试验之后），确认被认为是已经完成了的。在大部分的情况中，随后应建立对水质量的持续监控和记录。

（四） 验收标准与确认报告

　　关于水的验收标准是取决于其用途而定的。对于纯化水和WFI，化学及微生物指标已清楚地注明在各药典上。一个经过良好设计的水系统，在规定的设计参数内运行应能够一直符合这些标准。因此，在阶段1和阶段2中的化学分析的失效必须经调查.，纠正失效的原因，且必须持续到最后阶段（除了是取样或实验室错误导致的无效检测结果）。

　　对WFI为10CFU/100ml和对纯化水为100CFU/ml。这些对于系统确认来说可用作最初验收标准，尽管这些标准是允许有弹性的，但是也取决于系统设计和用途。可允许指标的单个偏移，但可接受标准不应包括失效的重新取样。另外，由于WFI生产和分配系统的“天生”抑菌性，可以预见到的是，样品的绝大多数将不能符合最初验收标准。因此，对于WFI，应谨慎建立一个样品的平均验收标准，这些标准低于对单个样品的限制，失效调查应按类似的化学分析失效处理。
　　在阶段1和阶段2，应建立标准的系统微生物限制。验收标准可转换为对在阶段3和更高阶段中使用的报警和操作限制。这些将在源自标准的重复偏移和在微生物计数中增加的步骤中给予考虑。

　　应编辑确认数据并写入总结报告中。这些将由负责水系统的质保和运行的人员进行复查和核准。在确认取样程序中应编辑一份中期报告（临时报告），并在生产制备过程中使用。

（五） 变更控制和再确认.

　　对系统的变更必须就关于这些变更对整个系统的影响做出评估并签字确认。应基于评估确定要采取的反应。这可能需要大范围的再确认，或在取样频率中的增加局部取样，或包含在定期监控程序中。