六． 水系统储罐及环路的设计

　　
（一） 总体要求
水的储存和分配系统是整个系统中的关键部分，应与水纯化部分统一设计，结合成整体。

一旦使用适当的方法完成了水的纯化，就可以直接使用，而在更多情况下，将水输入储罐，然后分配至各用水点。水经处理后，其储存和分配系统的配置应该能够预防水不被再次污染。应该对储存及分配系统进行在线和离线监测，以保证其保持适当的水质。[separator]

（二） 典型的纯化水储存及分配环路模式

对于纯化水的储罐及分配系统应至少考虑以下两方面因素：
－ 一种减少微生物污染的方法，如：紫外灯、热处理或臭氧注入等；
－ 能够对系统进行消毒。

在使用热交换器的地方，应采用双管或热交换器。除非是考虑使用即节能又满足消毒要求的设计。每年须对其压力进行测试，在制水的一侧应始终保持高压，这一点对这种类型的热交换器是至关重要的。

纯化水储存及分配系统的设计取决于系统的大小、主要使用点的温度要求。一般有三种类型的选择：
－ 对于使用点大多封面需要热水，或者产品是微生物敏感性的情况，在新 建 水系统时应考虑使用工作温度是70－80C的储存及分配系统。并且，系 统应设计成能够在需要时升温到80－95C进行消毒。
－ 水储存及分配环路也可设计成工作温度是室温的系统(<25C), 同时阶段 性地升温到80－95C进行消毒。这样的系统通常配备一个紫外灯来延长 升温温度消毒的周期。
－ 设计成用臭氧和紫外灯配合使用进行消毒的冷系统。

任何情况下，不建议使用塑料材质的储罐；罐顶应设有0.22μm的呼吸滤器。

热系统：

方案1：储存和分配热的纯化水（永久消毒）：
－ 纯化水在持续在70C以上储存和分配；
－ 使用点为低温的位置安装热交换器，须安装温度在80C至95C之
间的消毒装置；
方案2：储存和分配热的纯化水，并在冷的环路系统中循环；基于验证和（或） 趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80C至95C之间）消毒：
－ 纯化水储存在大于70C的环境里，在小于25C的环境中循环；
－ 纯化水经加热至70C后回到储罐。

冷系统：

方案3：储存和分配热的纯化水，并在冷的环路系统中循环；基于验证和（或） 趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80C至95C之间）消毒：
－ 在日常运行期间，纯化水在不大于25C的温度下储存和分配；

方案4： 储存和分配冷的纯化水，配有臭氧和紫外灯消毒装置：
－ 纯化水储存和分配在不大于25C的环境中；
－ 储罐上永久安装臭氧消毒装置；
－臭氧用紫外灯来去除。基于验证数据，定期用臭氧对环路进行消 毒

在使用臭氧的地方，应考虑以下几方面的因素：
－ 用臭氧处理的水系统需要高水准的技术支持；
－ 储罐永久性用臭氧消毒的，臭氧浓度须控制在20个ppb；
－ 整个系统消毒，应使用100个ppb的浓度；
－ 呼吸滤器的材质应经过检查；
－ 系统中使用的垫片和在线监控装置和消毒阀门应能忍受臭氧；
－ 应使用喷淋球加快臭氧的释放，并在排气口经催化排除；喷淋球可以在 特定装置中使用，如储罐中安装一个管子来避免脱气现象；
－ 应规定纯化水系统各使用点可以接受的臭氧浓度水平（低于系统可检测 值），这个数据还应加上安全和工艺等因素。在整个水系统投入运行之前， 应对臭氧残余量进行检测；
－ TOC装置应与臭氧的使用相配套；
－ 目前用于检测臭氧水平的仪器只能精确到10ppb，有必要检测两段水平， 即0至20个ppb和100个ppb,这需要不同的设置。目前尚有可能校准该 仪器的设备，但应定期到专用实验室确认；
－ 应在臭氧生成和可能释放的地方，安置监控臭氧水平的设备，特定情况 下，在设计臭氧系统时，应咨询当地安全健康机构。

使用臭氧的水系统在使用水进行生产之前应对臭氧进行灭活。破坏臭氧的方法可以通过加热，或在冷系统中通过紫外灯方式。紫外灯的功效应确保能破坏臭氧。灯的波长应在254nm范围内，并备有使用小时记录装置。一般来说，一年内紫外灯的功效会降低100%至40%，所以整套紫外灯至少应每年更换一次。

（三） 典型的注射用水储存及分配环路模式

通常注射用水应在不低于70C的热系统中储存和分配。与纯化水相比，应注意以下不同之处：
－ 储罐上须安装0.2微米的呼吸滤器（推荐使用PTFE材质）；
－ 呼吸滤器应消毒和进行完整性检测，最好是在线检测；
－ 可以考虑使用氮气以防止二氧化碳渗透到水系统中；这种情况下二氧化 碳须经0.2微米滤器。在氮气可能释放的房间应安装氧气检测装置。特 定情况下，应咨询当地安全健康机构。

药用注射用水须在一个可以防止微生物生长的系统中制备、储存和分配。具体措施包括：保持最小流速的湍流状态下持续循环，运行温度在70C以上。

为安全起见，注射用水系统的热交换及所有配套装置均设计在80C以上作为运行温度；实际使用时，考虑到经济因素，水系统可以在验证后得到可信数据后，在70C以上运行。

注射用水储罐须维持在70C以上。设计时按80C以上要求来设计。所有储罐入水温度和回水温度应控制在70C以上。运行温度应足够高，以确保水分配环路的最冷点在70C以上。

（四） 储罐

容量

储罐的容量取决于以下要求。

－ 在水处理设备恒定的制水速度和潜在变化的用水需求之间，提供一个缓 冲容量；
－ 确保水处理设备在大部分时间内能够连续运转，避免因为设备频繁地开 机和停机而造成系统的低效或设备受到不良影响；
－ 在水处理设备发生故障或因系统消毒或再生而不能产水时，可以提供短 期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考虑能够足够提供完成一批 产品、某一工作周期或其他合理的需求。

污染控制

应考虑以下因素以有效控制污染。
－ 储罐的顶部空间是一个危险的区域，在这里，小水滴和空气能够在易于 微生物繁殖的温度下接触。水分配回路的设置应该确保储罐的顶部空间 能够有效地被水流浸湿；为此，可考虑使用喷淋球或分配器。
－ 储罐内喷嘴的设置应该避免形成能藏匿微生物的死角。
－ 在储罐上安装呼吸过滤器，以使罐内的液面能够涨落。该过滤器应是疏 水性过滤器，能够截留细菌，最好能进行在线完整性检测。进行离线完 整性检测也能接受。为了防止因过滤器内水的冷凝而引起过滤器堵塞或 微生物生长而污染储罐，建议使用加热式呼吸过滤器。滤壳加热可以通 过电或蒸汽，目的是保证滤器装置能保持高于罐内水温10C。
－ 如果在储罐上设置了卸压阀和防爆膜以保护其免受过高压力，这些装置 应达到卫生设计标准。防爆膜应配有外部破裂指示器，以避免在意外情 况下破坏系统的完整性。

（五） 呼吸滤器

安装在非冷凝外壳里、安装在储罐上的疏水性微生物截留呼吸滤器须进行完整性检测。而注射用水储罐的呼吸滤器最好使用在线滤器完整性检测。

呼吸滤器应保持非冷凝状态 （如：使用加热外壳），须每年至少更换一次或按验证或确认试验中得到的间隔时间进行更换，取时间短的为先。

必须在水的储存和分配系统中使用疏水性微生物截留呼吸滤器。通常不应该在分配回路或者用水点处使用过滤的方法来控制生物污染。这类过滤器很可能会掩盖系统内部的污染。如果使用点确实要安装滤器，应注意不能永久性安装，必须每个生产批次更换。

（六） 管道

纯化水和注射用水的分配，应使用连续循环的回路系统。应控制储罐和分配 回路中的微生物繁殖。

管道须设计成可以对其进行超热水或纯蒸汽的消毒。蒸汽使用的地方须考虑 蒸汽导入和冷凝水及空气，使用系统中的所有点均能得到彻底消毒。

系统不应用任何死角。零死角隔膜阀应推荐使用到所有支路。

应考虑提供消毒条件得到满足的依据，如果在运行确认时，系统的冷点得到确认，并在消毒过程中该温度值得到追踪记录。

可能在蒸汽消毒时会碰到这样的问题，即在蒸汽灭菌过程中，排冷凝时的流通蒸汽释放到洁净区域，从而破坏了洁净的环境。

管道应清晰标识内容物及流向。 所有管道应适度倾斜安装，并配有自身排水功能及耐受化学或热力消毒。新系统应设计成避免任何静滞支路和死角。所有排水点应安装可视空气隔断防止回流。

管道所有接点须为不锈钢弧形焊接。需循环泵、容器的连接应为卫生卡箍连接以便于维护。使用“三通”的地方，应仔细考虑安全等方面的因素。三能连接不应在明处（适于安装在墙后或天顶上）。

必要时，所有连接在不使用时可以拆除。

（七） 循环泵

循环泵应达到卫生设计标准，有适当的密封，以避免污染。如果系统中配有备用泵，则其设置和管理应确保避免系统内产生死角。

循环泵和管须按照可以达到湍流的目的来设计其大小，即根据日常使用条件下，使用点最大量用水时回水的流速、温度及管道直径等因素考虑在内的湍流值（Re）的计算。如：在20C、25mm管径及1m/s流速时Re为23,000。

计算值及循环泵的性能数据须记录在案作为系统技术指标及安装确认的一部分。在确认阶段有必要将这些流速进行检测以确保实际运行时能达到要求。

不推荐使用在线备用泵，但在位以备不时之需。如果已安装备用泵，应注意没有死角的存在。可以采用持续支路微循环的方式将一小部分水始终通过备用泵。在更换备用泵时，应用受控条件下进行，防止微生物污染，并且在安装后使用前对系统进行消毒。

（八） 热交换器

如果在一个系统内使用了热交换器来加热或者冷却制药用水，则应采取措施 防止加热或冷却介质污染WPU。建议使用双管板式或双板式的热交换器。 如果没有使用这种比较安全的热交换器，则可以考虑使用替代性的方法，即 监控并保持加热或冷却介质的压力低于制药用水。

如果使用了热交换器，则应将其安装在系统中连续循环的回路或支路中，以 避免系统中形成死水。

如果出于工艺的目的降低温度，则降温时间应尽量短。在系统确认过程中，应证明该冷却过程和时间符合要求。

（九） 使用点

一般来说，水系统污染通常是由于使用点使用不当导致的。

使用点出来的水须满足质量需求，必须通过采样及检测证实其符合规定的标准。使用点须设计成可以防止回流，特别是在位清洗（CIP）清洗使用剂时或者该位点处于压力状态下。任何情况中下使用点的阀门须专门设计防止任何潜在回流造成的危险。

注意：如果先后顺序和速度设有选好，在CIP阀门运行时会出现压力峰值。

可以在分配环路的主线与使用点之间安装空气隔断；如果不可能做到，各段应有自身排水功能并能定期消毒。

设备上的部件，如经常用于控制水流的阀门垫圈，在关闭时可能导致死角的出现。应在使用点仔细安装的设备确保不对主环路造成危险。这些位点在使用前应进行“空转”，以消毒管道及相关部件。在使用点的隔膜阀上应安装动力限制装置。

所有使用点应独立存在，并在P＆ID图上标示。

1. 低温使用点

如果所有使用点需要低温， 应在环路上的回路上安装再加热装置。在两个热交换器之间的需用水时可降低到使用温度，其余时间保持在70C以上。长时间高频率使用冷水，那么设计及验证上应进行仔细考虑。

如果使用温度有变化，可以在环路的出口安装热交换器，这种情况下，保持水持续通过热交换器或使用前消毒热交换器是很重要的。

只要进行了仔细的验证和日常监控系统，水温保持在25C以下运行是可行的。同时必须对系统进行适当地消毒，如基于验证数据和／或日常监控规定每日对系统进行一定时间的80－95C升温过程。

（十） 过程检测与控制

1. 总体要求

水系统须配备其专用控制与监测系统，须保证出现任何状况时在系统中心位置发出报警。推荐使用中心PLC系统，它能控制水的制备、储存和分配，包括使用冷却器及阀门的位点。在水质超过标准及流速低于限制时停止供应。在使用点也有PLC控制终端。推荐使用流量计来监控使用情况。为减少污染的风险，最好检测进入处理阶段的进水的水流。

在隔膜阀的仪表内应灌入食用级液体。隔膜阀的材质须为316L不锈钢。。应对以下参数进行连续记录并备有报警装置：
－ 进入储罐的电导率；
－ 储罐水位；
－ 储罐及分配系统的温度，如：热交换器、罐、混合点、回水点、滤器等；
－ 储罐及分配系统的压力，如罐、环路、热交换器；
－ 特别推荐在储罐附近的回路上安装在线TOC计；
－ 如果使用紫外灯，应使用光度计和／或运行时间记录装置来控制；
－ 安装爆破隔膜的地方，应设有捕获装置；
－ 使用卫生级安全阀门，并在其开启时显示报警；
－ 在臭氧环路中至少在紫外灯的入口及出口处应保持臭氧水平；
－ 水系统分配的流速。

2. 对注射用水的特别要求

蒸馏装置应配有合适的仪器来确保蒸馏仪出现故障时能及时报警，会对局部进行维护，而不需牵动整个系统。
－ 进入蒸馏仪的水的电导率须通过检测、控制和记录；
－ 蒸馏仪出口的温度、TOC、电导率须进行检测、控制和记录；
－使用卫生级安全阀门，并在其开启时显示报警。
加热储罐呼吸滤器时，推荐使用温度监控装置，以警示冷凝水的出现。