2、 主要设计原理

2•1       引言

制药用水在药品生产中是最广泛使用的成分，并且是设备/系统清洁的主要部分。因此，制药用水的生产系统在各生产设施中是关键部分。生产制药用水的性质是尽量减少或消除污染的潜在源头。本指南考虑到这一点，并且考虑到工程师能设计出或保证控制风险的工具。

制药用水和蒸汽的质量，不仅从规章制度观点看是关键，而且从财务观点看也是关键。制药用水和蒸汽的技术规范对系统的寿命周期费用影响最大。

为此，必须说明：所有制药用水（非制药和USP专题篇目中规定的制药用水）都能按技术规范生产。制订无菌产品生产中使用制药用水和蒸汽系统里所需的微生物控制等级，需要了解产品的用途和生产工艺。

生产厂根据充分了解工艺和系统设备的能力，需规定合适的制药用水纯度。生产厂必须确定每道处理工序的具体纯化能力、设备运行的限制和关键参数，这在化学上、物理上或生物学上都影响水/蒸汽的规定质量。技术专家的QA忠告应当极力获取，以便对这个重要领域提供进一步细节。

USP阐述两种制药用水质量（USP纯化水和USP注射用水）。本指南支持上述两种制药用水的质量，外加非制药用水，包括“饮用水”。根据最后处理工序命名制药生产中使用的非制药用水（不包括“饮用水”），这是通常的做法。（即：反渗透/RO水、去离子水/DI水等等）。

在USP中，对专题篇目中规定的USP制药用水制订技术规程提供了指南。另外，高纯化水系统（由FDA人员开发）检验的FDA指南还给用户提供有用资料。[separator]

2•2        美国药典（USP）

在美国，USP是生产供消费的医疗产品的指南。USP对若干种水，包括制药（USP）剂型制备中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。本指南涉及两种制药用（USP）水生产，而未提及USP中专门规定的其他“包装水”。USP24（和补遗）是本指南编制时的现行版本。

2•2•1    USP纯化水

“纯化水”正式专门规定的要求：

“纯化水”：

 从符合“美国环境保护局国家主要饮用水条例”，或符合欧盟或日本类似条例的水中获取，并称为“饮用水”

 不含添加剂

 采用合适的处理方法制取

 满足水导电率的要求

 满足总有机碳（TOC）要求

2•2•2    USP注射用水（WFI）

“注射用水”的正式专门规定的要求：

“注射用水”：

 符合“纯化水”的全部要求

 采用合适的工艺制取，并采用蒸馏法或反渗透法纯化

 符合细菌内毒素试验要求，并且含量不超过0.25USP内毒素单位/毫升

 采用合适方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。

2•2•3    非专门规定的但合格的要求

USP“一般资料”提供说明规定用意的背景资料。本指南附录中包括下列资料：

 纯化水系统要求经常消毒和检测微生物，以保证使用点上的水符合相应的微生物质量要求

 注射用水“最后采用蒸馏法或反渗透法处理”，这意味着蒸馏釜或RO设备是设施的最后工序。“必须设计生产、存储和分配注射用水使用的系统，以防止微生物污染和微生物内毒素形成，并且必须验证注射用水。”

 建议“纯化水”作用限量为100CFU/100ml（10，000CFU/100ml）

 建议“注射用水”作为限量为10CFU/ml（10CFU/100ml）

 样品最小量为USP纯化水1ml，而WFI为100ml（FDA建议纯化水为100ml，WFI为250ml）
注：“必须强调：上述作用量指南并不是为了全部包括对使用成分水的各种情况。因此，生产厂有责任补充一般作用量指南，以便适合每种特殊的生产情况”[USP24第2163页]。在设计制药或医药器械供水系统时，设计师向生产厂的技术专家咨询，以便确定必须达到何种纯化等级是至关重要的。

2•2•4    USP试验和仪器仪表要求

三级电导率试验

验收调整测量导电率的仪表要求

2•2•5    总有机碳（TOC）和TOC控制要求

TOC在高纯化水中是间接测取碳的的有机分子的。USP采用进水管路中能作TOC试验来代替USP22“氧化物”湿式化学试验。USP根据研究成果和制药用水系统的工业广泛调查曾测取的极限值为0.5ppm或500ppb。

测取TOC使用的仪器

用仪器测取从水系统手工拆下的滑流和定时采集的样品的进水管路中的TOC。而用自动出水管路中样品输入系统处理大量定时采集的样品。USP尚不阻止验收技术的使用，但对下列仪器的试验方法作了限制，因为这些仪器能完全氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子、能测量在无机碳（IC）与有机分子氧化中生成的CO2含量间识别CO2的碳含量、保持仪器检测极限值等于或小于0.05mg/L和定期显示设备的“适用性”。

在许多验收方法都可测取高纯化水中的TOC。所有验收方法都有相同的基本操作法、彻底氧化CO2的有机分子和测取该CO2。

根据上述概念，市场上供给的各种仪器都可使用三种基本方法，采用彻底氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子，并测取CO2中的碳含量来测取水样品的有机碳。TOC分析仪不同组合中，通常使用4种氧化法和4种CO2测量法。预计总碳（TC）量可包括溶解的CO2产生的无机碳和必须从TC中减去的碳酸氢盐，以便在样品中产生总有机碳。而有些TOC分析仪采用先酸化样品，然后去除气体或真空排除CO2后再去除无机碳（IC）。制药水中的IC含量一般非常低，所以通常无需采用IC清除工艺。

TOC分析仪型号

 试验室分析仪

 进水管路分析仪

 进水管路中能工作的试验室分析仪

USP验收测量TOC业已证明成熟技术时，一般应用试验室质量控制使用操作步骤。当上述技术在试验室为普通技术时，则对管路TOC应用要作异常限制。TOC分析仪必须：

 保持校准良好，以保证测取可靠的、连贯的读数。

 定期检查“适用性”

 标准化

 可在进水或出水管路中使用

 若装在进水管路中，分析仪必须反映使用的水质量

超出偏差

超出读数可视为上述类型有机污染的直接结果。由于外部电干扰等，亦可发生测试信号。所有测试信号都必须识别，并正式加以说明。

必须提供处理超范围测试信号的操作步骤。而操作步骤应阐述连续验收读数后发生的短时测试峰信号，之后为类似验收读数，尤其在进水管路中使用时。操作步骤应列出潜在干扰源，若测试信号在若干验收读数前和后发生，则允许验收这种测试信号，无需再作调查。

使用进水管路中批抽样系统时，若将样品分析时间延长至30或60分，而不用较短的分析时间，则可将未说明的测试信号减至最低限度。本技术能在较长时间内测量更多的样品，然后在延长时间内按照统计分析给出记录结果。

表2－1    进水管路与出水管路TOC监测比较

2•2•6    USP23微生物的内毒素试验

微生物污垢和内毒素传统方法是在水系统使用点取样试验。

USP24在这方面尚无变化。

2•2•7    USP23  PH测试

需用符合USP24PH极限值的试验水，该水为第3级出水管路导电率试验的部分（PH值必须确认在5～7范围内）。试验可使用校准的出水管路中的仪表。必须使用已知PH值溶液，其值的范围为5～7的溶液进行校准。校准频次应保证保持精度等级。关于方法和频次的特殊建议，请求助生产厂。

2•2•8    验证的备用仪表

当作出有关验证的类型、地点和范围的决定时，不应排除监测仪的故障。因为必须从验收极限值中调查每个偏差，所以，应当与校准的试验室仪器一并补充进水管路仪表作为备用仪表。验证应包括出水管路方式运行，这可当作进水管路仪器的补充或替换方法。出水管路试验室试验亦应包括保持校准良好的备用仪器，以防万一主机组发生故障。

2•3       制药用水质量技术要求

2•3•1    规定水的质量

任何制药过程供给的水的质量，都必须符合最终产品所需的质量。这不足以详细说明符合USP中概述的两种制药用水的技术要求的水质量。两种水是指USP纯化水和WFI，这是最低标准。如需用更高的技术要求，这取决于产品的预定用途和生产生品使用的工艺。按照成品所需的质量，制订水质量技术要求的逻辑性，这是每家药品生产厂的责任。

制药用水的用途可分类为：

 剂型生产过程中的配料

 活性制药配料（API）过程中配料（API术语可与BPC即化学原料药通用。）

 设备清洁或冲洗

剂型配料使用的水必须是USP专门规定的，并且必须按技术要求生产。对可能影响药品最终特性的各种临界工艺参数，需有控制论据。关于注射用药生产、某些眼药和某些吸入剂，预期应使用USP WFI水。

USP纯化水和WFI制药用水的专门规定生产、加工或制药工作配制中使用的水的基本要求。

关于制药用水无要求的某些应用方面，生产厂可制订相当于USP－WFI或纯化水的质量技术要求，具体制订取决于特殊用途。

API’s生产中作配料（无菌散装除外）或者清洗或冲洗循环作清洗溶剂使用的水技术要求，必须由生产厂确定。在有些情况下，可使用“饮用水”，或者可制订某些化学药品或微生物或内毒素质量规范，或者可使用一种制药用水。本技术要求应按照成品药污垢的潜力。如取得质保部门批准，必须作出水用途的决定。

如理由正当，在制药操作中，包括生产设备清洗/清洁和冲洗、试验室用途和生产中配料或配制散装活性制药配料，都可使用非制药用水（包括“饮用水”）。不过，制药用水必须与制备（作配料）制药剂型一并使用。关于制药和非制药用水，生产厂必须按照FDA“高纯化水系统检验指南”制订适用的微生物质量技术规范。对于非无菌制药药品，应按照药品的用途、药品的性质和对使用者的潜在危害评价细菌的意义。因此，盼望生产厂制订使用制药用水类型有关的细菌数目的细菌警戒和作用等级。该等级必须符合所讨论的系统工艺要求和历史记录。美国药典规定：通常考虑允许使用的作用等级饮用水为500CFU/ml、纯化水为100CFU/ml和WFI为10CFU/100ml，并且可以根据水的用途规定得更严格。后面还要讨论微生物系统设计设想（见第8章）。

用户应考虑制药用水中的细菌会否危害药品储藏或药品的稳定性，或者制药用水可否与病原菌或内毒素一起毒害药品。所以，必须定义符合生产药品要求的专用微生物目标和标准。供水系统必须符合上述目标，并必须制订和履行监测计划，其目的是用文件证明上述标准是始终符合的。

供水系统设计涉及的工程师必须了解使用点供水中的化学药品和微生物的品质属性。

制药用水和蒸汽的最终质量，由生产工艺和成品、供水的质量、预处理和最终处理分系统、贮水/配水系统设计的操作/维修步骤确定。应当努力谋求专家的QA忠告，以便对这一重要领域给予更详细的意见。

2•4       临界工艺参数

临界参数定义为在处理阶段时或处理阶段后直接影响水质量的参数。例如：热消毒循环的水温对水质有直接影响。

关于化学制剂的纯度，可以在每个关键工序或其后监测品质属性，并可直接确认该工序的本身特性。由于微生物品质无法实时直接监测，所以控制微生物生长所用的参数通常（取决于系统）认为是至关重要的，诸如温度、UV强度、臭氧浓度、循环速率、消毒步骤、正压力等等。

关于生产制药水的系统，正式专题篇目（包括生物含量和内毒素）中规定的特性构成临界属性。精密仪表系指测取临界属性或参数的仪表。

2•5       符合GMP问题

达到管理要求问题，主要是制订一个合适的技术规范，并用有效的、合适的方法验证/记录达到了这些技术规范要求。诸如安装质量、抽样和试验步骤、操作和维修步骤、保存记录等等问题，其重要性常常比纯化/分配水所选择的特殊工艺还要大。
预计使微生物问题更严重的基本条件，一般包括系统设计条件，诸如滞止条件、低流率区域、供水质量差等等。

采取减轻上述问题的措施包括：

 连续不断湍流

 升高或降低温度

 表面光滑、清洁，尽量减少培养基累积

 经常排水、冲洗或消毒

 淹没配水环（保持配水环正压）

 正确设计、安装和保养系统

当化学药品品质控制重要时，制药用水系统的主要挑战是保持微生物质量。制药工业和管理机构都认识到防止微生物生长保持连续不断再循环系统高温（65℃～80℃）的有效性。蒸馏法取得成功的历史悠久，并且有完好的文件记录，但是，并不是生产内毒素极限值之内的用水所考虑的唯一技术。反渗透法是USP接受的用于WFI的另一种唯一技术。目前，已成功使用超滤法生产严格的内毒素极限值之内的满足WFI属性的用水，但是，无法按规程生产制药用水等级的WFI。

因为影响系统中任一单元运行的设计和操作因素会影响整个系统，所以，必须整体考虑制药用蒸汽和水的每个处理系统。为此，判定进入系统的水质参数和生产的制药用水或蒸汽的质量参数是非常有用的。随着每一工序渐进，应增进水的质量。增进一种质量属性（例如导电性、尘粒含量或颜色）的措施，并非一定会增进另一种质量属性（例如微生物数目）。

2•6       设计范围与工作范围

本指南承认在“设计范围”与“工作范围”之间有区别，并且承认该区别对验证和设施系统的运行的影响。这些标准定义为：

见图2－1

设计范围：系指设计师当作确定设计水系统特性要求的基础而使用的规定范围或控制变数的精度。

允许工作范围：系指能生产合格的药品用水中经验证的临界参数的范围。

正常工作范围：系指在正常操作时，由生产厂可按参数（即：导电性）的期望验收值选用的范围。该范围必须在允许的工作范围内。

a） 若水或蒸汽系统符合全部所述的设计条件，那么，从GMP观点看，系统运行是否合格，这取决于允许工作范围内运行。

b） 制药用水生产系统的性能标准可以要求成品水质量导电率为0.5µs/cm（2莫姆/cm）或按设计条件更好。不过，该制药用水的允许工作范围可以允许生产导电率为1.3µs/cm（0.77莫姆/cm）或更好的优质水。生产水的正常工作范围最后由生产厂以导电值约1.0µs/cm（1.0莫姆/cm）或更好的值确定，以便给操作提供舒适的环境。

c） 正常工作范围不得超过制药用水的允许工作范围。设计条件选择应反映GEP。

d） 对生产厂来讲，与正常工作范围同时采用报警和作用极限概念，这也是很好的做法。报警和作用极限应依据系统的实际能力。报警极限以正常工作经验为基础，并在达到作用极限前采取纠正措施，这定义为通过产品验收标准制订的工艺条件。作用极限偏差必须当作批记录的一部分保存，因为该偏差代表离经验证的参数的偏差。