无菌工艺检查的评估指南



为评估特殊的药品，生产系统，和质量控制方法提供了下列参考。

为便于参照现场检查报告中叙述的内容各问题均进行了编号。

A.组分的储存和准备

1.该企业是否有适当的书面程序描述物料的接收，处理，该程序应能确保其无菌，无热原。

2.对所有产品是否执行这些程序？

3.是否使用着色剂？

4. 该企业是否有适当的书面控制程序描述标签及包装材料的接收，储存，取样，发放及其物料平衡。
   
   5.该企业使用切割式还是卷式标签？
   
5. 对不同品种或含量的产品是否使用颜色。形状，大小和格式相似的标签？
   
   7.该企业使用电子标签确认系统吗（条形码，机器视觉系统等）？予以描述。
   
   8.接收时，生产时是否对标签进行确认？
   
   9.是否在线打印标签内容，批号，有效期等？[separator]
   
   10.该企业使用专用的包装线吗？
   
   11.是否以统计学方法对接收的标签进行抽样？描述取样方法。
   
   12.标签是由企业制剂印制还是由外部供应商印制？
   
   13.在药品生产中这些程序是否已经得到了完全正确执行？
   
   B.评估系统
   
6. 该企业是否有供应商审计SOP？
   
   15.该企业是否已经对(a)原料(b)容器(c)封口材料，和(d)标签供应商进行了审计？报告最后审计日期。
   
   16.该企业是否有药品生产和过程控制的书面程序？
   
   17.生产和过程控制记录经过该企业的质量管理部门和指定的部门批准了吗？
   
   18.这些过程控制记录是否专为所生产的药品准备的？
   
   19.简要描述该企业对上述标准操作规范进行变更的程序。
   
   20.该企业有用于在批产品放行销售前评估和批准所有的批生产和控制记录的书面程序吗？
   
7. 这些程序在所抽查的药品的评估中得到了执行了吗？
   
8. 该企业制定了什么样的程序针对批生产记录中出现无法解释的偏差，或批失败或其任何一种原料不符合指标进行调查？
   
9. 在所抽查的药品出现批偏差/失败时这些程序得到了完全和彻底执行了吗？
   
10. 该企业是否有书面的控制机制，包括变更控制程序，来确保认所生产的药品符合既定的标准？
    
    25.是否对所生产的药品进行指定的过程和产品检测？
    
11. 是否符合所有的指标？
    
    C.主要系统和工艺
    
    a.环境监测
    
    27.向关键区域（产品暴露和灌装区域）输送的空气经过HEPA过滤器过滤并保持正压吗？
    
    28.输送至关键区域使用点的空气通过层流罩传送？速度是多少？是否测定关键区域或过滤器表面风速？
    
    29.输送至控制区的空气是如何过滤的（非无菌药品，过程物料，和容器/封口材料的准备区域）？
    
    30.该企业下列区域的空气质量等级是：
    
    a.产品暴露区域
    
    b.灌装区域
    
    c.周围区域
    
    31.厂房分级是以联邦标准209d或其它为基础？
    
12. 测定HEPA过滤器效果吗？
    
13. 多长时间测定一次HEPA过滤器的完整性？用什么方法测试？
    
    34.多长时间检查一次HEPA过滤器的空气流速？
    
    35.该企业对不同级别的区域有书面的监测程序吗？该程序描述了取样位置，与工作性质的关系，取样频率及科学合理的取样计划吗？描述制定取样程序的基础。
    
    36.生产过程中对所有级别的区域取样检测活性和非活性颗粒吗？
    
14. 报告对下列区域用动态取样方法取活性样品的频率：
    
    a. 产品暴露区域
    
    b.灌装区域
    
    c.周围区域
    
    38.报告所使用的限定值，取样周期长度，和取样是在动态还是静态时进行的。
    
    39.报告所使用的活性取样仪器类型（STA，离心取样器，等）
    
    40.该企业有数据表明这些取样器能够使微生物恢复生长，而不会有诸如因微生物或培养基受到碰撞或干燥而对其存活性造成有害影响吗？
    
    41.报告每个取样点的实际空气取样量。
    
15. 测定沉降菌吗？描述暴露时间长度；取样频率；位置（包括接近关键操作部位）；微生物限定值。
    
    43.通常鉴别所发现的微生物吗？做到什么水平（种，属）？
    
    44.活性微生物监测程序中使用的培养基能够检测到霉菌，酵母菌，通过增菌研究能够检测到细菌吗？是否进行厌气菌监测？
    
    45.使用什么培养基？
    
    46对抗生素或其它抗菌药/细菌抑制剂使用灭活剂吗（如，青霉素酶）？该企业能表明它们有效吗？（能拿到记录吗？计算正确吗？）
    
16. 培养时间多长，培养温度多少？
    
    48.对下列区域多长时间测定一次非活性尘粒？
    
    a.产品暴露区域
    
    b.灌装区域
    
    c.周围区域
    
17. 使用什么样的取样装置？空气取样量多少？
    
18. 每个位置取多少样？对结果进行平均吗？
    
    51.取样仪器最近是什么时候校正的？
    
    52.在所抽取批次的药品生产时，环境监测结果合格吗？（描述所有偏差和企业的反应）。
    
    53.多长时间监测一次灌装间工作人员？
    
    54.该企业对人员监测的预警值和动作限值是多少？
    
    55.进行了什么类型的监测？
    
    56.该企业有对与药品接触表面进行监测的书面程序吗？
    
19. 对与药品接触表面的检测采用了什么类型的监测仪器（RODAC，擦拭等）？
    
    58.上次现场检查后空气处理或环境检测系统有任何变更吗？管理层有没有对变更进行评估以确定是否需要再验证？
    
    b.设备清洁/消毒
    
    59.有描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌的书面程序吗？
    
    60.这些书面程序是否描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌？
    
    D.生产设施
    
    a.更衣
    
    61.简要描述该企业的起始更衣程序和气闸后的再更衣程序。
    
    b.冻干
    
20. 如果冻干是由一家外部企业完成的，报告该企业的名称和地址。如果冻干是在企业内完成的，报告下列内容：
    
    63.冻干机的制造商
    
    64.企业冻干产品所占的百分比。
    
    65.描述冻干设备内的加热和冷冻系统；用什么气体排除真空及其是否是无菌的；和温度控制系统。
    
    66.简要描述要冻干无菌产品的准备情况，包括当装入冻干机时保护产品免受污染的程序。
    
    67.药品是如何上塞的？
    
    68.如果是自动进行的，是在真空条件下？如果不在真空条件下，使用何种气体及该气体经过灭菌吗？
    
    69.如果药瓶是在冻干腔室外上塞的，描述在该阶段如何保护已冻干的产品免受污染。
    
    70.该冻干机可以蒸气灭菌吗？
    
    71.描述在同品种不同批之间和不同品种之间冻干腔室的清洁程序（包括所使用的灭菌剂/清洁剂和暴露周期）。
    
    72.惰性气体和空气供应管线是如何清洁的、灭菌的？
    
    c.冻干验证
    
21. 冻干产品的无菌处理过程是否经过下列验证：
    
    (a)培养基灌装研究
    
    (b)其它（予以描述）
    
    74.如果进行了培养基灌装验证，所进行的灌装是否专门为评估该冻干工艺而做，还是作为无菌灌装工艺的一部分？
    
    75.是否使用了同药液灌装一样的接受标准（允许的污染比例）？如果不是，使用了什么标准？
    
    76.灌装的数量是多少？
    
    77.在验证阶段，冻干腔室拉到多高的真空？
    
    78.培养基灌装瓶在真空状态下在冻干腔室内停留的时间与实际生产时保留的时间相同吗？
    
    79.培养基冻结了吗？
    
    80.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机装载过程中进行环境监测？
    
    81.该企业是否有在上述操作以后进行培养基增菌培养的数据。
    
    82.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机卸载过程中进行环境监测？
    
    83.使用什么排除真空（氮气，空气，其它气体）？
    
    84.该企业是否对每种产品的冻干周期（如，时间，加热速度，温度，共晶熔化时间）进行了验证？（检查所抽取的药品和至少三个具有不同的物理和化学性质的其它药品的验证记录）。
    
    85.审核上述所说产品的最少三批冻干生产记录。周期参数和所观测的结果在验证范围内吗？
    
    86.该企业的接受和不接受标准是什么，包括性状，湿度，等项目吗？
    
    E.辅助系统
    
    a.注射用水
    
    87.该厂的原水是什么？
    
    88.简要描述在认为可以用于生产之前对原水所进行的处理。
    
22. 什么样的水可用于：
    
    a.原料的混合
    
    b. 非产品接触面
    
    c.容器及封口材料的清洗
    
    d.容器及封口材料的最终淋洗
    
    e.产品接触面的最终淋洗
    
    f.用于生产无菌药品的水
    
    90.用什么样的工艺制备注射用水/无菌注射用水？
    
    91.如制备的是蒸馏水，简要描述生产，输送和储存系统和温度。
    
    92.简要描述对注射用水系统的热原/微生物控制。
    
    93.该企业是否有书面程序详细规定所使用的各种水的指标和监测计划？
    
    94.检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果，是否合格？（如果不合格，描述差距及该企业的反应）。
    
    95.自上次检查后工艺用水系统有任何变化吗？有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证？
    
    F.除热原
    
    96.采用何种除热原方法？如果采用的是干热法，报告一个周期的时间/温度。
    
    97.使用注射用水清洗吗？
    
23. 如果使用的是腐蚀性清洗剂，是什么清洗剂？
    
    99.使用了超滤装置了吗？
    
    100.描述所用的任何其它方法。
    
    101.上述那种方法用于：
    
    a. 原料
    
    b.制剂用容器
    
    c.制剂用容器的封口材料
    
    d.接触无菌药品的表面
    
    e.生产设备
    
    f.制剂
    
    102.用什么方法测定内毒素：家兔或鲎试剂（LAL）？
    
    103.所有的除热原方法都经过验证已证明内毒素浓度至少有三个对数单位的下降？该企业有最初挑战研究时内毒素回收率数据吗？
    
    104.自上次现场检查之后除热原方法有任何改变/增加/去除吗？这些改变有无经过评估以确定是否需要再验证？
    
    105.如果热原测试是由厂外的机构完成，报告该机构的名称和地址。
    
    G.容器和封口材料的完整性
    
    a微粒
    
    106.评估该企业用于检查微粒数量的方法和标准的适宜性。
    
    107.进行目测检查的操作人员每次持续时间是多少？
    
    108.该企业在微粒方面总体拒绝比例是多少，主要是那种类型的微粒？
    
24. R报告对微粒来源/类型的调查结果（非目测检查）
    
    110.在评估该企业不溶性微粒控制方法的适宜性时，要目检已通过该企业检查的有代表性数量的样品（至少100个）。报告所检查的数量；通过的数量；失败的数量。（可抽取库存的产品进行此项检查，该企业对不溶性微粒的正常拒绝水平是多少（％）？）
    
    111.如果该企业使用了一套自动化的检测方法，提供该设备的名称和灵敏度。
    
    112.该企业对不溶性微粒的预警值，动作值和拒绝水平是多少？
    
    113简要描述当其中一种水平超标时该企业的处理方法（如可能应附上SOP）
    
    114.不溶性微粒检测的频次是多少？
    
    115.如果不溶性微粒的水平是由企业外的其它机构测定的，报告该机构的名称与地址。
    
    116.自上次现场检查之后对不溶性微粒污染的测试有任何变更吗（如，仪器方面）？这些改变有无经过评估以确定再验证的需求？