现在位置:首页 » GMP »FDA_OOS中文版(二)全文完

FDA_OOS中文版(二)全文完

时间:2011年04月01日 ⁄ 分类: GMP 评论:0
C.检验结果报告
在检验结果的报告的解释中使用的惯例包括(1)平均法和(2)逸出值检验。
1.平均法
在原始检验和OOS调查中,平均数据有适用的也有不适用的。
a.适用
平均数据可能是有效的方法,但是它的使用得看样品和它的目的。比如,在一个旋光度检验中,几个不连续值平均,平均值做为检验结果。如果假定样品是均一的(也就是说样品溶液设计成均匀的),使用平均值可以提供更准确的结果。
在微生物检验中,USP使用平均法,因为生物检验系统固有的多变性。应注意,一次检验可能由一定的平行测定得到一个结果。比如,HPLC检验结果是由同一溶液的一组连续的,平行的进样的峰值平均得来的(通常是2或3)。这种测定是一次检验一个结果。这与一批中不同部分的分析明显不同,也与同一均质样品的多元全面分析不同。平行测定以得到最终结果,和平行测定的次数,应在书面的经批准的检验方法中明确规定。平行测定中变化范围也应在方法中明确规定。按§ 211.160(b)(4)要求,平行测定中意料外的变化要采取矫正措施。如果不符合平行测定范围,检验结果不能用。
在一些情况下,一系列完整的检验(详尽浏览检验程序),如化验,是检验方法的一部分。这些化验的平均值是一次检验,代表一个最终结果,在检验方法中明确这些是适当的。在这种情况下,单个化验结果变化极限应以检验方法的已知范围为基础,并应在检验方法里明确规定。
一批化验结果不符合这些极限,不应使用。[separator]
这些平均检验数据的方法,只要在最初产生OOS结果的检验中用了,在OOS调查中就应使用。
b.不适用
用平均法有掩蔽单个数据差异的弊端。因为这个原因,单个数据差异通常应单独报告。在检验方法中明确适用平均法的,平均结果可以做为检验结果。 在一些情况下,报告结果的统计学处理。例如,在剂型含量均匀性的检验中,报告标准偏差(相对偏差)和单个剂型的检验结果。
平均法也能掩蔽一批中不同部分或同一样品的差异。例如,在测定粉末混合均匀性或剂型含量均匀性时,使用平均法就是不适当的。在这些情况下,检验是为了测定产品的差异,单个结果就提供为这些鉴定提供了信息。
在OOS调查的附加检验中,平均最初检验的结果,加快调查和复验或得到重新取样的结果,是不适当的,因为它掩蔽了各个结果之间的差异。
当出现一些是OOS结果其它的符合规定时,这些数据的平均会造成误解。 实验室提供所有单个结果非常重要,这些结果用于QCU评估和考虑,QCU负责批准或否定如药品,半成品(§ 211.22)。
例如,在规格为90%~110%的成品药的化验中,最初OOS结果是89%,复验结果是90%和91%,平均结果是90%。平均值符合规格,附加检验结果也使OOS结果有效。但是另外一些情形,同样的规格,最初OOS结果是80%,附加检验结果是85%和105%,平均值也是90%,但是代表不同的情形。这些结果没有使OOS有效,但是表明了过大的差异和可能不可靠。在这两个例子中,应使用单个的结果,而不是平均值,来评估产品质量。
2. 逸出值检验
CGMP(§ 211.165(d))要求统计上有效的质量控制标准应包括适当的接受和否定标准。 在极少情况下,使用有效的方法也会得到一个与众明显不同的数值。该值被视为统计上的逸出值。一个逸出值可由既定检验方法的偏差中产生或是样品波动的一个结果。不应认为逸出理由是检验错误而不是待测样品检验时固有的波动。
逸出值检验是确定化验数据极值的统计程序。应事先确定可能使用逸出值检验。应载入SOPs用于数据解释并存档。SOPs应包括具体应用的逸出值检验和预先规定的参数。SOPs应明确从逸出值检验中得到统计上重要评估的最少结果。
由于生物化验有很高的可变性,确定那些是极端值的结果时,用逸出值检验可能是适当的统计学分析。USP在Design and Analysis ofBiological Assays <111>中描述了逸出值检验。在这此情况下,计算时可以忽略逸出值。USP也规定“武断的否定或保留一个明显的异常值是偏差的来源…单独依据它们的相对重要性否定异常值很少使用” (USP<111>)。
对于有效的,相对很少变化的化学检验,如果待测样品可以认为是均匀的(比如化验测定强度),逸出值检验仅仅是对检验和复验中得出数据的统计分析,没有确定极值的原因,因此,不应该用来确定怀疑值无效。偶尔,逸出值检验在估计OOS结果与一批数据不一致的可能性时有用,这些信息可以和其它调查数据一起使用,来估价结果的显著性。
在产品波动的评定中,逸出值检验没有应用,如含量均匀性,溶解或释放速率的测定。在这样的应用中,一个逸出值事实上可能是不均匀产品的准确结果。
在OOS调查的附加检验中使用这些惯例,实验室将得到很多结果。
实验室提供所有检验结果供QCU最终处理中评估和考虑非常重要。另外,如果签约实验室进行的调查没有确定原因,所有的检验结果都应在检验报告中报告给客户。
V.调查结论
对调查做出结论,评估结果,确定批质量,QCU做出放行决定。在这里也要按照SOPs,一旦批不合格,没有限制进一步检验确定不合格的原因,以采取矫正措施。
A.调查结果解释
QCU负责解释调查结果。初步OOS结果不一定意味着这一批就被否定。OOS结果应予调查,调查的发现,包括复验结果应予解释用于评估是放行还是不合格(§ 211.165)。
那些找出原因,怀疑数据无效的调查,OOS结果不能用于评估批的质量。只有调查的资料确定引起了OOS结果,一个检验结果才能无效。
如果调查显示OOS结果是由影响批质量的一个因素引起的(也就是说OOS结果被证实了),则结果应该用来评估批的质量。一个证实了的OOS结果表明,批质量不符合已建标准或规范,按照§ 211.165(f),这一批不合格,应恰当的处理。对未得出结论的调查—(1)没有找出OOS的原因和(2)没有证实OOS结果—OOS结果在批处理决定中应予充分考
虑。
在第一种情况下(OOS被证实了),调查应从OOS调查转为批不合格调查,批不合格调查必须扩展到可能和这些结果有关的别的批或产品。
在第二种情况下(未得出结论),QCU可能最终决定批放不放行。
比如,一个公司在下列情形可能考虑放行:
一个产品可接受的化验范围是90.0%~110.0%,最初的OOS结果是89.5%。后来的原样复验结果是:99.0%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 98.8%,99.1%,和99.0%。实验室调查(第一阶段)没有找到实验室错误。对批生产回顾也没有偏差或异常的工艺变化。回顾生产过程和产品历史也表明,工艺浓度是够的。7个复验结果合格,在所用方法的波动范围内。
从过程监测,含量均匀性,溶解和其它的检验都与复验结果一致。在全面的调查之后,QCU可能得出结论,最初的OOS结果没有反映批的真实质量。
应注意在这种情形下,最初的彻底的实验室调查没有找到可指出的原因。但是,如果后来的调查得出结论,OOS的来源是一个不影响生产工艺的原因,对于这种非典型错误,为了检测实验室偏差,有必要采取适当的跟进措施以防导致OOS的实验室错误再次发生。
像上面所举例子,尽管最初的OOS结果没有被确定为无效,全面调查显示OOS结果没有反映批质量,还是应予放行。在做这样的决定时,QCU应小心谨慎。
B.警告
如果检验程序要求一组化验结果(产生一个最终结果),如果一些结果是OOS,一些符合规定,所有的结果都在方法的已知范围内,那么通过的结果也不可能比OOS结果更具有代表性。因为这个原因,公司应小心谨慎,将这些值的平均值视为OOS结果,即使平均值在规定范围内。
这种方法与USP General Notices中所列原则一致,USP General Notices是官方条款,一个简明的检验应遵照简明的标准。这样,每个官方检验应产生符合规定的结果。
一个化验结果太低,但是在规定之内,也应予关注。原因之一可能是该批没有适当的设计。批必须设计成提供不少于标示活性成分的100%。这可能也是分析结果符合规定的一种情况,但是在决定放行与否时应谨慎。
当所有的分析检验来评估一个药物的质量时,应保留与OOS检验结果相关的所有记录。应记录所有确认符合已建规范和标准的检验数据 (§211.194)。
C.现场警告报告
对于那些全面批准的产品和简略新药申请,法规要求在3个工作日内提交一个现场警告报告,关于分散的批的任何不合格的信息(21CFR314.81(b)(1)(ii))。OOS检验结果可以认为是该法规中描述"information concerning any failure”的一种。除非分散批的OOS结果在3天内被发现是无效的,应提交原始的FAR。当OOS调查完成后,应提交FAR跟进措施。

目前有 0 条评论

//ad_com//
//125*125//