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国家局关于6201“生产工艺规程中确定的批量”的解释

时间:2009年06月05日 ⁄ 分类: GMP 评论:0
本文摘自国家局就药品注册生产现场检查的相关问题与企业进行面对面的沟通,以下是关于“批量”说明的章节。
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2、生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性
  此处我想强调一下生产批量。生产批量应尽可能是一个或几个具体的值,如表述为批量:XX KG或XX瓶或袋。可能有人要问,为什么要这么要求呢?实际上批量可以说是产品质量、可控的核心和根本。没有固定的批量要求,就没法从根本上保证质量。有些企业在根据市场需求来随意的调整批量,实际上这是对产品不负责任的做法。企业所作的验证等支持工作都应是围绕着固定的且是日常生产所用的批量进行的,才能保证生产过程的重现性和稳定性,同时所作的验证等工作才真的有意义。因为批量不固定,每次的生产过程就不固定,不利于管理。没有固定的控制参数,发生了偏差也无法及时发现。举个简单例子:生产葡萄糖注射液,批量是2吨和5吨所面对的问题能完全一样吗?首先配料量就不同,配液时的溶解相关的参数,如:加水时间,搅拌参数等可能会有小的差别;在溶液过滤、灌装阶段产品本身所面对的过程和所需时间就更不一样了;到灭菌环节,溶液在等待灭菌所花费的时间也不会一样。所以本来看似一样的生产工艺,一样的生产设备,产品批量的变化,产品所面对的质量风险是不同的。所以我们的验证等相关的支持工作,就是要围绕着实际生产的批量来进行,才能帮我们证明产品的均一性、稳定性和安全性。[separator]
  当企业要提供一个范围值时,一定要有合理的解释和整体分析来阐述原因。检查会围绕范围值进行仔细的检查和评估其可行性和匹配性。同时企业的相关验证工作及设备的可操作范围的设计也要满足要求。
  匹配性,顾名思义就是考察申报工艺与现有的设备、人员等实际情况的相符性。例如:设定的批量要与配液罐本身的容积及操作范围相匹配,配液罐的工作范围是500L-2500L的话,批量就不可能选择300L-3000L。另一方面如果在设备确认资料中只对1000L-2500L进行了确认的话,那么批量的选择范围也要与之关联、匹配起来。
  批量生产的整体连续生产操作的可行性与匹配程度。例如:易染菌的注射液品种,经验证证实最大的灌装制程时间是24小时,那么如果配液的范围与灌装机的速度与灭菌设备结合起来就一定要合理,反之就是不匹配。
  总之,对于生产企业来说批量的设定是一个十分严肃的问题,批量的改变直接影响到产品的安全性和有效性。故企业在生产批量的选择及说明上一定要认真地、并从产品的质量风险角度进行合理的评估。切不可流于形式随意切换生产批量。
从事药品注册现场检查批的生产和检验人员是否都有相应的培训和考核与生产或检验的工作相匹配,可以抽查一些工作人员的培训记录,并当面进行部分项目的问答考核来判断。实验室要有相适应的分析设备与所监测的项目相匹配。特别注意:实验室从事稳定性试验或检查批检验人员的培训考核机制,如果从事分析方法验证的实验室和从事稳定性试验工作/日常检验工作的实验室不同,则需要检查分析方法的转移和确认工作。从事生产的人员也要有相应的培训和考核,以证明人员能够从事药品注册现场检查批的生产工作。
  现场检查还需要核对生产工艺规程与批生产记录的一致性,特别是规程和批生产记录之间的语言、数字方面的相互转化。在检查批生产记录时应该更加关注的是正在生产批的参数设定与已经完成生产批的参数之间的对比,如果不同,是否有相关的评估。否则容易只注重字面意义上的简单核对,忽略了真正重要的信息和问题。
  关于人员和批生产记录的匹配性问题,企业最好提前把所有的涉及文件找好、理清,以帮助检查员更顺利地开展工作。

3、批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性;
  这里重在考察物料与申报物料的一致性,众所周知物料的变化会直接影响产品的质量。有的企业可能会在等待批准过程中更换物料供应商,这需要企业作相关的评估和验证工作以证明变更对产品质量的影响。评估的关键在于评估变更后产品和临床实验样品相比的质量差异,是否具有生物等效性。这里应注意的是关于物料来源、物料级别、质量标准的变化,企业一定要报给审评中心并得到核准,否则会影响现场检查工作的顺利进行。
4、设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性;
  这里重在考察使用设备与申报设备的一致性,设备的变化会直接影响产品的质量。有的企业可能会在等待批准过程中更换设备,这需要企业作相关的评估和验证工作以证明该变更对产品质量有无不良影响。需要通过企业自身的变更体系来进行。国外的企业会在变更关键设备时根据具体情况来评估需要进行的验证工作,有的关键变更会导致重新进行生产验证。在检查中也需要观察企业对改变的控制的评估是否全面,产品质量是否真的在变更前后有区别。还需要特别说明的是设备要适应所生产的产品特点,例如:光敏性的产品,要在能避光的容器和操作环境校进行,胶囊灌装等对湿度较敏感的操作过程要有相应的环境控制。
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