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非最终灭菌产品扎盖洁净级别的讨论

时间:2012年05月28日 ⁄ 分类: GMP 评论:0
  

  在2010GMP出台以前,国内的扎盖基本都是在10万级(相当于D级)环境下进行的。新版GMP出台后扎盖区域的设置和工艺一度成为一个比较纠结的问题,基本上每次培训会议上都会提到。下面我们对此进行一些讨论,给大家一些参考性的建议。
一、国内的相关法规
2010
GMP出台后对无菌(冻干)粉针的扎盖有了新的规定,第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

  

                                                    
  

洁净度级别

  
  

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

  
  

B级背景下的A

  
  

1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2)等;

  

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;  

  

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;  

  

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。  

  
  

B  

  
  

1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运;

  

2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。  

  
  

C  

  
  

1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;  

  

2.产品的过滤。  

  
  

D  

  
  

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。  

  
  

  

注:(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态;
2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
即无菌(冻干)粉针的扎盖可以在
B+AC+AD+A的环境下进行。在2010GMP指南中的解释基本上是翻译PIC/S的内容。
二、国外相关的法规情况
1PIC/S的相关规定
PIC/S
201018日出了一个PI 0302-2 Technical Interpretation of Annex 1 to GMP Guide(对2008修订版GMP附录1,无菌药品产品生产重大变化进行了解释),其中对扎盖区域和工艺的描述如下:
4.6 Provisions for environmental conditions for the handling of aseptically filled vials after leaving the aseptic processing area up until final sealing
应为无菌灌装瓶离开无菌操作区后处理提供的环境条件,直到最终密封。
General interpretation: these provisions are valid not only for freeze-dried vials but for all aseptically filled vials. If crimp-capping is done as a “clean process” (see section 120) these provisions define requirements for the environment for vials from the moment they leave the aseptic processing area until the crimp cap has been crimped into place on the stoppered vial. Grade A air supply is required for conveyor tunnels connecting the aseptic processing area with the crimp capping machine for liquid products and powder, and the transport of freeze-dried vials from the freeze dryer to the crimp capping machine and the crimp capping machine itself. Grade D classification is considered to be the minimal requirement for the clean room in which the crimp-capping machine is located. The company has to justify their approach for choosing the appropriate room class.
原则释义:这些规定不仅对冻干瓶,同时对无菌灌装瓶亦有效。如果压盖是一个
洁净过程(见第120条),这些条款明确规定了小瓶从离开无菌操作区开始直到压完盖时的环境。对于液体制剂和粉剂,连接压盖机和无菌操作区的输送管道需要A级空气供应,冻干瓶从冷冻干燥机到压盖机的传送线和压盖机上同样需要A级空气供应。压盖机所处的洁净室至少应达到D级。房间洁净度的选择方法厂家应予以证明。
Section 116:
116条:
New text: Partially stoppered freeze drying vials should be maintained under grade A conditions at all times until the stopper is fully inserted.
新案文:瓶塞完全塞入前,部分加塞的冻干瓶应在任何时候保持
A级环境。
Section 118:
118条:
New text: The container closure system for aseptically filled vials is not fully integral until the aluminium cap has been crimped into place on the stoppered vial.
新案文:容器密封系统对于无菌灌装来说是不足够的,除非铝盖已被卷压到加塞的小瓶上。
Interpretation: This is to be used as a definition. It does not mean that the product is considered open prior to crimp capping and therefore it is not a requirement for aseptic conditions up to crimp capping. However, for more detail on specific requirements see section 120.
释义:这一条被用来作为一个定义。这并不意味着可以认为产品在压盖前是开放的,因此它在压盖时可以不是无菌条件。详见第
120条。
Section 120:
120条:
New text: Vial capping can be undertaken as an aseptic process using sterilized caps or as a clean process outside the aseptic core. Where this latter approach is adopted, vials should be protected by grade A conditions up to the point of leaving the aseptic processing area, and thereafter stoppered vials should be protected with a grade A air supply until the cap has been crimped.
新案文:小瓶封盖可以作为使用无菌瓶盖的无菌工序或作为无菌区以外的洁净工序进行。凡本采用后者的模式,小瓶应在
A级条件下保存直至离开无菌工序,小瓶加塞后应与A级空气供应下保存,直到完成压盖。
Interpretation: For lyophilized products: product transfer from filling machine to freeze dryer should be done under grade A conditions (e.g. laminar air flow mobile unit) with grade B surroundings. Transfer to the crimp-capping machine should be done under grade A air supply. For liquid products and powders: transfer from the aseptic processing area to the crimp capping machine should be done under grade A air supply. For all products: Crimp capping should be done under grade A air supply. Sterilization of crimp caps is only mandatory, when crimp capping is performed in the aseptic core.
释义:对于冻干产品:产品从灌装机转移到冻结干燥机应在
B级背景下A级环境中进行(例如层流)。转移到压盖机时应该做到A级空气供应。对于液体和粉末产品:从无菌工序转移到压盖机应在A级空气供应下进行。对于任何产品:压盖应该在A级空气供应下进行。当压盖是在无菌区进行时必须对瓶盖进行强制性的灭菌。
The new revision of Annex 1 mentions a new term, Grade A air supply, but no definition of this new term is given in the revised Annex. Inspectors and Industrytherefore need an interpretation of this term, especially as a provision of a grade A air supply is one of the most significant changes in Annex 1.
在新修订的附件一提到一个新名词,
A级空气供应,但在经修订的附件中没有这个新词的定义。因此检查员和生产商,需要对这个词有一个解释,尤其是作为一个A级空气供应的条款,是在附件一的最显着的变化之一。
The term grade A air supply is specifically used to describe a supply of air which is HEPA filtered, and at the point of supply meets when tested, the non-viable particulate requirements of a grade A area, as defined in paragraph 4 of the revised Annex 1. It is important to differentiate between the terms grade A air supply and grade A area. A grade A air supply should be qualified and monitored as follows:
A
级空气供应一词是专门用来描述经高效空气过滤器过滤的空气供应,在供应点进行测试应满足如修订附件14款的规定的A级区的悬浮粒子的要求。重要的是要区分的条件A级和A级供气区域。A级空气供应确认和监测方法如下:
Section 121:
121条:
New text: Vials with missing or displaced stoppers should be rejected prior to capping. Where human intervention is required at the capping station, appropriate technology should be used to prevent direct contact with vials and to minimise microbial contamination.
新案文:小瓶瓶塞遗失或移位的,应在封盖之前被弹出。如若加盖工序必须有人员介入,应采用适当的技术,以防止直接接触小瓶和尽量减少微生物污染。
Interpretation: It is essential that there is a robust system, capable of detecting with a very high probability displaced or missing stoppers prior to capping. These vials should be rejected prior to capping. For thoroughly validated systems, a physical ejection of rejected vials after the capping station is acceptable although physical ejection prior to capping is preferred. The better the controls are for correctly set stoppers and demonstration of integrity, the lower the dependence is for the monitoring of the capping environment. If there is no such detection and rejection system in place, capping must be performed as an aseptic process rather than as a clean process.
释义:有一个功能强大的,在封盖之前具有非常高概率的能探测到未加瓶塞或瓶塞移位的小瓶的的系统,是非常重要的。这些小瓶必须在封盖前予以弹出。经过彻底验证过的系统,一小瓶被拒绝后,物理弹出虽然是可以接受的,但在封盖之前弹出才是首选。小瓶加塞的正确控制和完整性监测要优于依赖封盖的环境监测。如果没有这样的检测和弹出系统,封盖必须在无菌环境操作而不是洁净环境。
由于篇幅的关系不再过多的剪切
PIC/S的相关解释内容,大家需要详细了解的话可以查看原文。要明确的是PIC/S解释的A级送风与A级区域有着较大的区别。A级区域不但对粒子数有要求,对风速和均匀性也是有要求的。但A级送风就比较容易实现,像隧道烘箱内就是属于A级送风的概念,A级送风不一定是单向流。
2ISPE的相关规定
ISPE
制药工程基准指南系列--无菌生产设施(第二版 2011.9)中的相关描述为:
2.4不同工艺步骤的空气质量分级指南

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 


典型的工艺步骤

  
  

无菌工艺产品

  
  

最终灭菌产品

  
  

背景环境

  
  

产品/容器/胶塞暴露  

  
  

背景环境

  
  

产品/容器/胶塞暴露  

  
  

原料产量

  
  

8级(注1

  
  

局部保护(注2

  
  

8  

  
  

8  

  
  

配置和(无菌)过滤输送

  
  

8级(注1

  
  

7级(注23

  
  

8  

  
  

8  

  
  

(无菌)过滤

  
  

7  

  
  

5级(注7

  
  

8  

  
  

578级(注5  

  
  

预处理/组件清洗

  
  

受控但不分级,有局部监测(注6

  
  

受控但不分级,有局部监测(注6

  
  

受控但不分级,有局部监测(注6

  
  

受控但不分级,有局部监测(注6

  
  

组件最终清洗

  
  

8  

  
  

8级(注2

  
  

受控但不分级,有局部监测(注6

  
  

8级(注2

  
  

灭菌/组件的除热源-装载

  
  

8  

  
  

8级(注2

  
  

受控但不分级,有局部监测(注6

  
  

8级(注2

  
  

灭菌/组件的除热源-卸载

  
  

7  

  
  

5级(或包装/密封)

  
  

8  

  
  

见(注5

  
  

无菌混合和配置

  
  

7  

  
  

5级(注7

  
  

N/A

  
  

N/A

  
  

灌装和加塞(开放式无菌生产)

  
  

7  

  
  

5级(注7

  
  

8  

  
  

见注5

  
  

灌装和加塞(封闭式无菌生产)

  
  

8级(或在欧盟使用带有监测的CNC

  
  

5级(注7

  
  

N/A

  
  

N/A

  
  

冻干操作

  
  

  
  

密闭的系统

  
  

N/A

  
  

N/A

  
  

冻干机的装载和卸载(开放式无菌生产)

  
  

7  

  
  

5  

  
  

N/A

  
  

N/A

  
  

冻干机的装载和卸载(封闭式无菌生产)

  
  

8级(或在欧盟使用带有监测的CNC

  
  

5  

  
  

N/A

  
  

N/A

  
  

扎盖(产品容器)

  
  

受控但不分级,有局部监测(注46

  
  

局部保护(注24,图2.4

  
  

受控但不分级

  
  

局部保护(注24,图2.4

  
  

最终灭菌

  
  

N/A

  
  

N/A

  
  

受控但不分级

  
  

N/A

  
  

检查

  
  

受控但不分级

  
  

N/A

  
  

受控但不分级

  
  

N/A

  
  

贴标和包装

  
  

受控但不分级

  
  

N/A

  
  

受控但不分级

  
  

N/A

  
                   
  

注解:受控但不分级CNC)在本指南用来表示:区域是易于清洁的,进出受控并且空气经过过滤;可按照厂家自己的规程控制并加强人员的着装。在一些局部区域应对微粒和微生物进行合理的控制。
1:使用无菌原料药(例如粉末)进行无菌生产;当不进行无菌过滤时,称量和配置的环境条件应是7级条件下的局部5级;
2:使用局部保护尽可能降低产品/组件暴露所致的生物污染的风险。根据产品和操作人员暴露风险的程度采用合适的方法,典型的方法是使用高效过滤器送风或物理隔断,例如隔离器。
3:易长菌产品,如液态蛋白质产品生产时,空气洁净度通常要求高于7级。
4:与扎盖相关的设备和工艺能够产生大量的微粒,轧盖机不易放在灌装区,以免的敞口容器产生污染。
压塞但未扎盖的西林瓶应在
7级背景下的5级气流保护下运送致扎盖间,应用适当方法识别和剔除缺塞和伟盖好胶塞的瓶。扎盖也应在5级气流保护下,背景环境至少是受控监测CNC,尽量减少操作人员干扰。应注意扎盖时非活性颗粒数可能超过5级,且扎盖材料不是无菌的。(见图2.3传送带不应穿越无菌灌装间)
5:围绕该主题有以下3种观点:
欧盟GMP附录1中对于非高风险、不易长菌的最终灭菌产品,运行在洁净度8级环境下灌装。反之则应提高标准。
美国的相关法规没有阐述最终灭菌产品环境的洁净度标准。
有观点认为最终灭菌产品的灌装环境至少使用洁净度8级,使用7级更加合理。
本指南建议如下:
为降低灭菌前化学和生物污染风险,最终灭菌产品的组件和容器
/胶塞的准备和产品配置要在受监控的CNC环境条件下进行。
最终灭菌前的灌装一般在洁净度
7级或8级下的局部5级中进行。如工艺特殊,采用全密闭瓶或其他技术,也可在8级环境中进行。如产品易长菌、灭菌前储存时间长、且为普通容器时,建议灌装要在7级背景下局部5级中进行。
6:间断性检测房间的微粒和微生物状况,确定受监测的CNC”符合ISO 8级静态标准。
7:手工操作,如已灭菌设备组件的组装,应在洁净度5级环境中进行。
2.4无菌工艺扎盖环境基本要求

轧盖级别的确认(注:在图2.4局部保护是指通过高效过滤器的气流进行保护,但不必为单向流。欧盟GMP附录1要求用洁净度A级的送风进行保护)
三、综合分析
从上述的法规情况来看
B+AC+AD+A三种洁净条件都能够用来进行扎盖,也就是说扎盖至少在D级背景下进行。但是在国内GMP指南和PIC/S的规定中,有这样类似的一句话:小瓶加塞的正确控制和完整性监测要优于依赖封盖的环境监测。如果没有这样的检测和弹出系统,封盖必须在无菌环境操作而不是洁净环境。
从文字上来理解就是没有压塞完整性检查剔除装置的,则需要在无菌环境下进行扎盖。然而
B+AC+AD+A三种洁净条件也都可以认为是在无菌环境下的,A级送风就应该是无菌条件吧。隧道烘箱不就是在D+A的环境条件下运行的吗,只不过隧道烘箱类似于隔离器(密闭循环)罢了。
在国内
GMP中还有一句话:“A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。这句话与PIC/S的解释是有矛盾的,A级区的静态要求就意味着单向流、风速要控制在0.36~0.54/秒。但是PIC/SISPE的解释只要A级送风就可以,并且不必为单向流。其实从风险评估的角度来讲PIC/SISPE的解释要求已经够了,国内GMP的要求是质量过剩。隧道烘箱(内瓶子是敞口的)都没有要求静态A级,压塞后(相对密闭了)反而要静态A级了。
如果选择了
B+A的洁净环境条件,国内GMP指南和PIC/S的规定中,也有这样类似的一句话:当压盖是在无菌区进行时必须对瓶盖进行强制性的灭菌。即选择了在B+A的洁净环境条件下进行扎盖,铝盖就得强制进行灭菌。
反之如果选择了
C+AD+A的洁净环境条件下进行扎盖,铝盖是不需要进行灭菌的。
压塞完整性检查剔除装置在无锡阿斯利康制药有限公司原生产线上是采用的,但是新建的生产线好像也没有继续采用了。该装置的工作原理目前有两种:一种是高速成像判断胶塞与瓶口的吻合性,这种形式在真空加塞后已经漏气的是判断不出来的。另一种是用光谱照射来探测瓶中的氧气,这种形式对于无菌分装又不适用。
总而言之,在国内用决策树来选择扎盖条件有困难,还是用风险评估的方法来选择扎盖条件比较现实,比较折中的选择是在
C+A洁净环境条件下进行扎盖。离开冻干机(灌装机或者分装机)的全加塞瓶子脱离B+A的洁净环境后,进入C级背景下的A级送风(C+A),用围挡(至少是LABS)保护A级送风洁净条件。按照国内的要求该A级送风满足静态A级的要求(单向流、风速在0.36~0.54/秒范围内),但是铝盖不需要强制进行灭菌。
1
、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》、附录1无菌药品;
2
、药品生产质量管理规范(2010年修订)指南无菌制剂;
3
ISPE制药工程基准指南系列--无菌生产设施(第二版 2011.9);
4
PI 0302-2 Technical Interpretation of Annex 1 to GMP Guide
5
PI 007-6 recommendation on aseptic processes.

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