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FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序(七)无菌工艺检查的评估指南——灭菌系统

时间:2011年09月12日 ⁄ 分类: GMP 评论:0
k.无菌除菌系统
粉针分装
214.简要描述制备无菌原料的工艺(即,无菌过滤,结晶,喷雾干燥,环氧乙烷气体处理,等)。
215.生产设施是专用于生产该药品的吗?如果不是,确定可能受到该企业生产的其它药品交叉污染的可能性。
216. 青霉素类药品与非青霉素类药品使用同一设施生产吗?
217.简要描述该企业在实际生产期间对关键区域的环境进行的监测情况(如,如何保持100级条件?取样点在什么位置?监测非活性尘粒吗?)
218.检查几个有代表性生产月份的监测数据。监测结果合格吗?如果不合格,该企业作出了什么反应?检查了几个月的数据?
219.该企业有规定分装粉针的书面程序吗?
粉针分装验证
220.该企业是如何验证分装操作的产品均一性的?
221. 粉针分装程序有无通过用培养基灌装方法,辅料分装方法,或其它方法(描述)进行验证?
222.简要描述培养基灌装方法或辅料分装方法(包括频次,是否作为独立批或混入产品批内;通常分装的容器数量等)。[separator]
223.检查自上次现场检查以来培养基灌装/辅料分装的结果(或最少3次的运行结果,以数量大的为准)。结果合格吗?检查了多少批分装的结果?
224.在一次培养基灌装/辅料分装结果不合格后,该企业的有关指标和程序怎么样?
辅料分装
225.使用的是什么辅料?
226.该辅料是如何灭菌的?
227.该企业使用的辅料分装接受标准同培养基灌装标准一样吗?如果不是,且允许的辅料分装的预警值及动作水平较高,确定其理由。
228.辅料分装样品培养多长时间及其培养温度是多少?
过滤除菌
I).除菌过滤器
229.提供该企业使用的除菌过滤器的下列资料:
a.类型;
b.制造商;
c.介质;
d.标称孔径;
e.使用压力;
f.流速。
230.在使用前后过滤装置均测试压力吗?
231.测试压力与生产中使用的压力有何关系?
232.进行了哪种完整性测试?
233.当过滤器在使用后测试不符合要求时该企业采取什么措施?
234.去年该企业有多少过滤器在测试不符合要求情况发生?
235.过滤器在测试不符合后采取了什么调查行动?
236.该企业是使用单个除菌滤器还是多个滤器?
237.该企业或滤器供应商对每批滤器介质做过细菌挑战性试验吗?概述测试程序(或附上文件)
238.滤器装置是如何灭菌的?灭菌工艺经过验证吗?(附上SOP)
239.滤器经过重新灭菌和重新使用吗?这种方法经过验证吗?(附上SOP)
240.在一批产品生产期间更换滤器吗?其更换频次经过验证吗?
滤器验证
241.该企业或供应商将每种滤器与生产中会遇到的产品组合进行物理和化学挑战性试验以验证滤器-产品的相容性了吗?(如果该试验是由外面单位进行的,报告其名称和地址)。概述试验结果或附上文件。
242该测试的条件尽可能复制实际使用条件吗?
243.跟踪对一种用于给定的工艺和产品的专用滤器的验证,该企业将该验证发现延伸至有着相似的性质和工艺条件的相关产品吗?如果是,是否将这种延伸的理由文件化?
244.微生物挑战试验
a.使用了最差状况下才能有的微生物了吗?
b.挑战试验是否包括:
i. 流速,压力,体积;
ii.液体的性质,包括pH,离子的浓度,表面张力。对要过滤的溶液有一个表面张力(厘泊)的限值吗?如果适用的话,该企业决定在已延长时间的情况下确定了粘度提高的效果了吗?
iii.时间,进行了最差状况的验证吗?例如,该企业正在进行连续性的配制/灌装/封口操作并在使用已延长使用时间的滤器。
II).无菌灌装
245.简要描述制剂从料液配制到灌装到封口的无菌灌装工艺,包括在实际生产过程中对关键区域的环境监测(如,如何保持100级洁净度,取样点在什么位置;对原料测试了微生物负荷了吗?)
246. 检查几个有代表性生产月份的监测数据,包括所抽取批次产品生产阶段。结果合格吗?如不合格,该企业作出了什么反应?
247.该企业有规定液体制剂无菌灌装的书面程序吗?
l.无菌灌装验证
248.该无菌灌装程序经过培养基灌装法或其它方法验证吗?(描述)
249. 如果采用了培养基灌装,报告所采用的方法和结果,包括:进行的次数;每次灌装了多少瓶;瓶的大小和灌装量;所使用的培养基,培养周期,温度和结果;允许的污染比例..,对不符合给定标准的结果该企业有什么反应。
250.该企业进行周期性监测或对灌装线用培养基灌装法进行再验证吗?
251.如果使用了培养基灌装法,简要描述其方法(包括频次,是否作为独立批或混入产品批内;通常分装的容器数量,允许的污染比例,等)。
252.检查自上次现场检查以来培养基灌装/辅料分装的结果(或最少3次的运行结果,以数量大的为准)。结果合格吗?
 253.在一次培养基灌装/辅料分装结果不合格后,该企业的有关指标和程序有无变动?
254. 对每一班均进行了培养基灌装吗?
255. 所有人员均参与了培养基灌装计划吗?
256.该企业用什么系统保证所有人员均参与培养基灌装计划?
257. 如果在实际生产中使用了终端过滤器,在培养基灌装中使用了吗?
258.培养基灌装使用了多大的玻瓶或安瓿?
261.使用了一种以上培养基吗?
262.在不同生产线之间培养基灌装样品数量不一样吗?(如果是,请解释原因)
263.对每批用到的培养基均进行了增菌试验了吗?
264.在每次培养基灌装时均进行增菌试验吗?
265.何时进行增菌试验(灌装前/后,培养以后等)?
266.增菌试验的菌种是USP I或其它来源(如是其它来源,予以描述,包括所使用的微生物类型)。
267.对培养基灌装样品的培养温度和时间是多少?
268. 对阳性瓶内的微生物鉴别出了其种了吗?
269.这些微生物与环境监测中发现的有关系吗?
I.实验室
a.稳定性和有效期
270. 所检查产品的有效期是多少?
271.对所抽取的产品的稳定性试验包括防腐剂效力的测试吗?
272.分析方法的来源是什么?
b.无菌测试
273.如果无菌测试是由合同实验室做的,报告其名称和地址。
274.该企业有无对该合同实验室的检测方法和检测结果进行审核?最近一次审核时间是?
275.如果是企业自己进行无菌测试,负责无菌测试人员是什么资格?
276.该企业有用于对产品取样和进行无菌、效价,热原,不溶性微粒检测,和其它测试的适宜的书面程序吗?
277.检查所抽取产品的三个批号取样和检测记录:所有要求的测试都正确地进行了吗,测试结果合格吗?
278.审核自上次现场检查以来无菌测试记录台帐,或前六个月的,以时间长的为准。在下列方面该企业的总体失败比例是多少:
a.初次检测
b.第一次复测
c.第二次复测
279.在产品灭菌至对样品进行无菌检测通常间隔多少时间?待检样品的存放条件是什么样的?
280.平均每月进行多少批无菌检测?
281.描述该企业对初次无菌检测不合格批产品的评估程序。如何确定属于“假阳性”的?如果不能将无菌失败的原因确定为由生产环境或实验室错误引起,在放行该有疑问的批产品方面该企业做出了什么样的决定?(附上复测记录)
282无菌灌装产品与最终灭菌的产品的“假阳性”比例相近吗?如果无菌灌装的假阳性比例明显高于最终灭菌产品的比例,而且他们都是采用类似的无菌测试方法,那么该比例说明是真的污染而不是“假阳性”,此时就应对无菌工艺进行深入检查。
c.热源检测
283.该企业用LAL测试热原吗,对该方法进行验证了吗?
d.环境
284.实验室环境的空气质量是什么样的?
285.无菌检测的专门区域是什么样的空气质量?有层流罩吗?
286.对实验室进行了什么类型的环境监测(如,监测类型与取样位置,取样设备,频次)?
287. 将该企业对实验室规定的环境指标与前三个月的监测数据相比较。结果合格吗?如不合格,对于下列方面该企业采取了什么措施:
(a)环境指标
(b)在环境测试结果不合格期间生产的产品?
e.校正
288.生产中和实验室使用的所有测试,测量,监测仪器(温度计,热电偶系统,压力表,pH计等。)均经过校正吗?
289.是否定期检查仪器的准确性并进行再校正?
290.有书面程序规定对生产和实验室仪器进行校正,周期性检查和再校正吗,包括其时间间隔和指标?
I.计算机
291.报告该企业是否采用自动工艺控制系统。报告在该企业能否获得源代码文件.
J.生物指示剂的用法
每种生物指示剂和/或产品单独一页
1.使用的是什么类型的生物指示剂(如,接种后的载体,接种后的产品,接种后的模拟产品等)?
2.指示剂是买来的(报告品牌和制造商)或是企业自己制备的?(说明微生物的来源,描述传代、储存和制备方法。)
3.使用的是什么微生物(说明种,属)?
4.在暴露给灭菌剂之前该生物指示剂的浓度是多少?
5.该企业对每批生物指示剂确定其活性孢子数量吗?
6.该企业或指示剂标称值能符合USP对蒸汽或环氧乙烷用生物指示剂的标准吗?
7.该企业对收到的每批生物指示剂按照USP要求进行测试吗?
8.该生物指示剂的D值约是多少?
9.每次灭菌使用多少指示剂?
10.描述该企业评估灭菌后指示剂的方法(即,USP, NASA,等)。(说明所使用的培养基,最佳和实际培养时间和温度。)
11.这些指示剂是如何包装用于灭菌工艺的?
12.这些生物指示剂放置在最难灭菌产品的位置吗(详细说明)?
13.绘一张所选择产品的灭菌装载模式的生物指示剂摆放分布图。
14.将生物指示剂从灭菌器内取出到测试间隔多少时间(hrs.)?有这方面的时间规定吗?如果超过了怎么办?
15. 平均每月灭菌柜次是多少?
16.每年有多少次灭菌柜次是生物指示剂阳性?
17.对生物指示剂阳性的批次是如何处理的(放行,改变标签,再灭菌,销毁,等)?
18.描述生物指示剂的储存条件:
a.房间,橱柜等的类型(如果储存在冷库和冰箱内,说明是否不会冻结);
b.温度;
c.相对湿度(如知道);
d.储藏区与灭菌器的最近距离。
19.如果生物指示剂用于监测环氧乙烷灭菌工艺,描述:
a.该批生物指示剂的储存史(包括接收批的有效期,被取样的批等。);
b.该批生物指示剂在其制造商处储存了多长时间?
c.在使用前该批生物指示剂是否有接触过环氧乙烷的可能性?(如果有,予以说明)
20.如果该生物指示剂是由该使用厂家以外的其它机构测试的,报告该机构的名称和地址。
21.该企业用化学监测器指示暴露周期或测量一个或多个周期性参数吗?(报告类型,品牌和如何使用的)。

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