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FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序(四)无菌药品工艺检查

时间:2011年08月15日 ⁄ 分类: GMP 评论:0
无菌药品工艺检查

第一部分 背景
该程序适用于所有无菌药品的生产,包括无菌原料药,眼科用药,小容量注射剂(SVP),大容量注射剂(LVP)以及其它无菌制剂。
生物产品,兽药和生物分析药品不在本程序管辖范围内。

第二部分    实施

2.1目的
为确定某无菌原料药,无菌制剂生产者符合食品、药品和化妆品法案和药品生产质量管理规范的规定(cGMPs),提供进行检查的指南。对那些已发现不符合上述要求的企业采取适宜的行动。获得关键行为的资料,识别出需要采取纠正措施和改进的行为,评估无菌制药行业药品生产质量管理规范的实施现状。
2.2程序实施指南[separator]
对无菌药品生产企业的检查有两种检查方法:全面检查和简略性检查。在简略性检查里,只检查影响无菌药品质量的主要系统的关键部分。如果所得到的资料表明该企业的行为符合cGMPs,检查可以就此结束。
应当指出从任何方面来说,这种检查并不限制检查员的主动性。如果在本检查所列的系统之外发现了可疑的问题,鼓励检查员根据他/她的意愿扩大检查范围。
全面检查是对关键生产系统和工艺及其验证进行的深入检查,目的是对企业所有行为进行监督。
要完全了解全面检查和简略性检查所覆盖的范围,参见第三部分――检查及附件A。
对企业进行检查时应执行本程序。
应考虑由熟悉所检查工艺的检查员,和化学家,微生物学家,和工程师(适宜时,),组成一个小组进行检查。
检查员或小组成员应具有丰富的无菌药品生产经验和在注射剂生产,灭菌方法,程序和设备方面受过较好的正规培训。微生物学家应有无菌/热原检测经验和经历过无菌药品检查。


第三部分---检查
参考CP 7356.002,药品工艺检查,以寻求cGMP检查方面的基本资料。
在对国外的检查也应执行本程序,并将对检查的时间限制考虑进去。
本程序提供两种检查选择:简略性检查和全面检查。在决定采用何种检查方式时,可以运用下面较适宜的评估方法。
3.1.审核和评估
初次检查应采用全面检查法,也可根据区域分局的意愿在监督的基础上采取全面检查。
虽然不能指望每两年一度的检查都采用全面检查法,至少可以在较不频繁的时间间隔内采用该方法,如可以在每三年或四年的检查时。而且,一旦所获得的资料导致对该企业生产质量可靠的产品的能力发生怀疑时,就可以采取适宜的深入检查。
在对一个企业的初次检查不能采用简略性检查,当该企业的历史记录表明一时符合一时又不符合时,也不能采用简略性检查。区域分局应当利用一切资料,诸如,样品分析历史纪录,投诉情况,产品召回,等,来确定对某一特定的企业是否适合采用简略性检查。
3.1.1.将现在运作情况与以前检查所做的现场检查报告(EIR)进行比较确定是否有变化发生。
出现下面这些变更时应采取全面检查:
3.1.1.1.对生产线或工艺的变更导致可能出现新的交叉污染。
3.1.1.2. 需要有新的专门技术,重要的新设备,或新设施的予以配套的新工艺的运用。
3.1.2.评审该企业的顾客投诉档案,药品问题报告程序,年度产品评审等。并确定顾客投诉的类型(或区域分局能够得到的其它资料)及企业内部拒收记录或重新加工批是否足以导致将本次检查延伸为全面检查,以发现该企业在工艺,系统或管理方面的缺点。
3.1.3.如果没有明显的变化发生且也没有发现违背cGMP的情况,采取简略性检查是适宜的。
3.1.4. 如果发生了最大变更,或如果发现了违背的或潜在违背cGMP的情况,应将检查延伸为全面检查以提供适宜的检查范围。
3.1.5.如果需要将检查延伸为全面检查,只能将检查范围延伸至存在疑问的一般产品或工艺。
3.2.简略性检查
该检查是一种为维持对企业活动的监督而进行的受到较多限制的检查。就像下面描述的一样,简略性检查作为例行检查是较适宜的且能够满足两年一度的检查要求。采用这类检查能够节省检查方面和事务性资源。
3.2.1.除不必覆盖对这些系统的验证和先前的全面检查已覆盖到的工艺以外,此类检查应覆盖全面检查所列的那些条款。
在对一个企业生产设施进行检查时应包括对该企业生产的产品的具有代表性数量的主生产记录和批生产记录进行审核(至少5批)。应包括在以前对该企业的检查中出现问题的产品。在对实验室进行的简短检查中应抽查一定数量的测试记录(至少10份)以确认各批均经过适宜的测试并符合相应指标。
应特别注意该企业的包装与贴签管理。发现任何不适当的控制均表示应采取全面检查。如果遇到下列类型的操作,应对该企业的贴签系统进行深入的检查:
-不同产品使用尺寸,形状和颜色相似的标签。
-使用了外观相近裁切式标签且最终产品没有某种类型的100%电子系统确认。
-如果没有按照现行的规定尽可能减少使用多联印刷裁切式标签。
-如果该企业在过去两年里有不止一次因为误贴签而召回产品。
-如果该企业将产品装入没有贴签的容器内,该容器稍后将贴上复合专有标签。
如果简略性检查没有发现严重的违背情况,也没有要求采取全面检查的其它因素,采用简略性检查是适宜的。
关于CGMP在原料药生产中的应用方面的指导,参考“化学原料药生产检查指南”。
3.3.全面性检查
当初现下列情况时采用全面性检查:(1)对某药品生产企业的初次检查;(2)在对某企业采取管制动后的首次检查;或(3)在简略性检查中搜集的资料表明该企业的运作在或可能在一个或多个系统内存在缺陷。必须对可疑的企业的所有生产,支持,和文件系统进行深入的检查。然而,这种深入检查也可以局限于―根据检查员的判断――存在缺陷的那个系统。
不要期望采取此类检查会必然导致采取管制行动。
3.3.1指导原则
检查应专注于影响该企业生产的无菌药品的安全性和有效性方面的主要系统。
-药品的灭菌程序;成分;容器/封口材料;产品接触的设备与表面。
-水系统
-空气处理系统
-环境监测系统
-对来料的处理
-包装与贴签
-实验室
-冻干(如适用)
3.3.2.建议选择一个产品彻底检查;如果该企业使用多种产品灭菌工艺,应从每一种灭菌工艺中选择一个具有代表性的产品。
当选择一种药品检查时,应考虑药品问题报告程序所报告的或列在该企业顾客投诉文档内的产品。
3.3.2.1应当报告的药品资料
A.所选择的药品名称
B. 规格
C.含量;
D.批数量;
E.每年批次数;
应描述该企业生产的无菌药品的类型;
F.小容量注射剂;
G.大容量注射剂;
H.眼用制剂;
I.无菌耳用制剂;
J.无菌原料;
K.其它(应标示清楚);
应注明这些药品是否是冻干的。
报告还应就所检查的每一种独特的药品和灭菌工艺分别描述。
3.4.附录A已为灭菌工艺检查中应评估的资料的类型提供了参考指南。
3.5 样品采集
既可采集文件样本也可采集实物样本,在可能时包括过程样品,以为检查中遇到的可疑的劣药和假药问题提供文件证明。
如果怀疑受到微生物污染,在可能时通过提取记录和在可能发生污染的部位,如注射用水系统,以无菌方式采集物理样品,证实可能导致产品微生物污染的条件。也用考虑抽取初始无菌测试阳性产品的样本。
如果所估计的微生物污染水平较低可疑不抽取物理样本。
当检查发现表明不正确的生产方式已经可能在产品中引入微粒或对最终产品的控制不足以保证拒收该部分产品时,应抽取样本进行微粒污染检查。
3.6  样本大小
要获得用于内毒素或无菌评估用的样本大小方面的指导,参考相应的药品监督要求。适宜时,此类取样应按照该程序下区域分局的规定进行。
3.7 报告
检查员应使用IOM的590,591,和592部分作为编写检查发现报告的指南。
对根据HFD-33G所特别指派的任何检查,应对所有适宜的范围进行全面检查并应报告对所有企业的检查结果,不论是何种类型的检查。
作为对疑问的响应应该附上标准操作规范,质量标准,或其它文件,倘若在所有随后的叙述里能够对响应或缺陷进行清晰的描述的话,应清晰地表明该缺陷是可以接受的,如果发现有潜在的严重危害到人体健康的问题应立即通知部门主管。


第四部分—分析

4.1分析内容
应根据样品的性质进行下列相应项目的分析:
-常规的化学分析
-.无菌测试
-其它微生物检验
-质谱法分析化学交叉污染
-核磁共振分析化学物质交叉污染:
-抗生素分析
-生物检定
-注射剂内的不溶性微粒
4.2分析
1.应对样品进行分析查看其是否符合适宜的指标。核查性分析应采用法定的方法,或当没有现存的法定方法时,可以采用经过验证的其它方法。
2.当存在交叉污染时,应采用另一种方法予以确认。光谱法,首选如质谱(MS,) 核磁共振(NMR), 紫外可见(Uv-visible),或红外(infrared)。然而,倘若色谱机理不同(如,离子对与传统的反相HPLC),也可采用另一种色谱方法。
3.无菌测试方法应基于USP和无菌分析手册。其余微生物检查方法应基于USP的适宜章节和生物分析手册(BAM),6th版,VII章,沙门氏菌和现行的增补版。


第五部分-法律/行政策略

在决定是否需要采取法律/行政行动时(如;不批准NDA/ANDA),应考虑该药品的治疗重要性和违背GMP对该药品潜在的不利影响。
当考虑到这种违背行为的性质与该药品的治疗重要性有关时而且已确定它们对消费者的只有极小的危险时,初步行为是寻求让企业管理层自觉采取纠正措施。然而,这并不意味者对这种情况不会采取法律行动。区域分局应要求以书面的形式呈报有关该企业管理层自觉采取纠正措施以符合相应要求的信息并应附有完成计划时间表。现场检查办公室应确定该时间表的时间安排是否合理并监督整个进程。
当自觉性行动没有完成或当所发现的偏差对消费者构成威胁时,应建议采取法律和/或行政行为。当决定采取何种类型行动时,起初的决定应以问题的严重性和能最有效的保护消费者为基础(如,当发现注射剂非无菌时,可选择强制令/召回等行动)。应同时遵循执法手册中的专门指导部分。
注:假如对CGMP缺陷已做了详细的记录的话,缺少明显不符合规定的样品实物并不阻碍采取执法和/或行政行动。样品实物符合标准也并不构成根据CGMP方面的指控继续采取行动的障碍。
*下面列举了中心认为应采取法律和/或行政行动的例子。
1.受到污物,致病菌,毒性化学物质或其它化学药品污染;或有明显的污染可能,有明显的污染途径,诸如空气传播或通过不清洁的的设备。
2.不能保证每批均符合既定的,诸如NDA,USP,,客户的指标,和标称的指标。
3. 销售不符合既定指标的药品。
4.使用没有经过正确验证的检验方法。
5.为达到稀释和隐匿热原、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合,或将不符合标准的批与一个符合标准的批混合以得到一个符合最低指标的批。
6. 不能保证每批都具有均一的特性和均匀的质量。
7.包装和贴签的方式存在贴错标签的严重危险,如使用了外观相近的裁切式标签而最终产品没有某种类型的100%电子确认系统。
8. 没有保持适当的记录,包括:
o生产日期;
o生产的数量;
o 批号;
o 测试结果与日期;
o贴签记录和所使用的标签样张;
o负责完成关键步骤人员的签名包括:
(1) 确决定产出量;
(2) 检查贴签后的容器以保证贴签正确;
(3) 检测以决定是否符合指标;
(4)混合,如需要;
(5) 确认按照既定的生产方法生产;
(6) 评审生产和检测记录并批准产品放行销售。
9. 没有按批号记录销售情况以便可以及时召回。
10. 没有能确定在使用期限内质量稳定的任何资料。

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