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冻干工艺配制过滤系统设计的用户需求(URS)

时间:2010年09月05日 ⁄ 分类: 制药工程 评论:0

  用户需求(URS)是制药工程和设备(系统)设计选择的重要技术文件,为特定的小瓶冻干药品生产工艺使用的工程(设备/系统)编写用户需求(URS)是冻干制药工程实施过程中的重要步骤。本文因篇幅所限,仅将冻干工艺中的配制过滤系统设计用户需求(URS)考虑的内容作介绍。
1 冻干制剂药品工艺流程
  一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成,工艺流程如图1所示。
2 称量工艺技术与质量控制需求
2.1 原、辅料的称量
  原、辅料的称量通常在冻干生产线的洁净称量室内进行。称量中,按照药品处方和生产批量的大小,选择适当称量精度的计量装置分别对不同药物原料和辅料或冻干赋型剂进行称量配伍。原辅料称量室是应防止人为差错的首要地方,位置在配料室附近,设置固定的称量室是防止差错。

  溶液配制操作前,操作人员应先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对,检查其外观质量,再按处方称取原料,然后进行配制操作,溶液在供灌装前进行除菌过滤,过滤完后再次对过滤器进行完整性试验,完整性试验合格后滤液才能够投入使用。

2.2 称量室和称量过程的管理

  (1)冻干药品生产中,原辅料使用的称量室内环境要求具有动态10 000级的空气洁净度,原料、辅料或赋型剂进入称量室以前,应对其原有的外包装进行清洁处理,并对用于盛放称量后的原、辅料的容器或器具采用工艺用水清洁干燥处理;

  (2)原料采用无菌制剂适用的注射级产品;

  (3)原、辅料和赋型剂物料的称量计量器具要具有与药品批量相适应的计量精度;

  (4)原、辅料和赋型剂的称量应依据批生产指令进行,批生产指令中应包括品名、批号、称取数量;

  (5)称量的物料名称必须标示在容器上,并按照称量的SOP妥善保存。[separator]


  图1 小瓶冻干剂生产流程与质量控制要点示意图
2.3 称量器具的管理

  (1)一般情况下,物料的称量可使用电子天平、普通天平、台称等,称量用计量器具应具有满足药品生产的精度和量程;

  (2)计量器具应方便校验和清洁。例如,药液贮罐采用落地称量的计量台称(地磅),不应防碍洁净室内的清洁消毒。称量用的计量器具每年应有具有法定资格的部门校验一次,还应建立日常自己校验的规定。

2.4 称量的环境管理

  (1)在这个区域内完成活性药物和辅料的称量,并对污染较大的辅料(如活性炭等)进行控制处理,通常设置专门的活性炭处理装置。

  (2)称量是粉尘散发较严重的场所,故布置中要加强除尘措施。这个岗位尽可能采用独立小空间,有利于排风和除尘的高效率,也有利于不同品种原料的加工和称量。在称量室的空调系统设计中特别要注意保持负压状态。

3 药液配制工艺技术、质量控制与工艺单元设置需求
  药液的配制工艺过程是,将药品的主药和辅料称量后溶解在适当的溶剂中,使其完全溶解。配制用的溶剂通常为水或含有部分有机溶剂的混合液。

3.1 药液配制的原理和步骤

  药液配制是将单组分或多组分的固体或液体药物,按照药物处方的要求均匀地溶解混合在液体中。

  药液的配制步骤是在水或含有部分有机溶剂的混合液中,将主药完全溶解,通常需要辅之于搅拌,然后检测后调整溶液的药物含量和其他理化指标后待滤。

3.2 溶解配制装置

  配制药液所需容器、管道均采用316L不锈钢材料制造,表面粗糙度应尽量小(如Ra<0.45 μm),便于清洗处理。配制药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌,配制容器上的计量器具(温度计、压力计、液位计等)必须耐高温和耐腐蚀。

3.3 影响药液配制的主要因素

  (1)药液的配制不仅对药物制剂是重要的而且和冻干工艺有关。例如,在低温下产品的低温热性能的偏差是和配方的变动直接有关。又例如,配制之前工艺水温的升高可能会引起水中聚团大小在分布上的变化,因而导致药液性质缺乏恒定性。

  (2)除了温度之外,配制过程中引起偏差的主要原因包括主药成分和辅料的浓度、最后成品的pH和调整所用的材料性质和数量以及配制期间溶液上方的气体的性质和压力、药液配制混和期间的热辐射能量、药液混合容器的材料成分以及药液配制时间等等。

  (3)配制是处于冻干产品的关键性地位,因此确定配方中的关键参数是极其重要的,参数的数量和配制工艺的实质和置信度的期望值有关。

  (4)需注意,溶配药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌。

3.4 药液配制过程中管理确认的内容

  配制过程中,针对不同药物的特殊要求,需要对溶解配制罐的各种参数进行调节控制:

  (1)温度进行调节(工艺用水温度、冷却水温度,药液温度等);

  (2)溶解过程调节(药液的溶解状态、pH、惰性气体的浓度、搅拌力等);

  (3)药液输送(压力、流量等);

  (4)药液过滤(过滤差压、流量);

  (5)pH调整(pH值、测量液温度);

  (6)流量调整。

3.5 配制过程中的质量控制

  (1)溶解:药物的溶解状态、药液活性成分的含量、药液的pH值、异物等;

  (2)药液中的杂质过滤:控制异物和微粒子为主;

  (3)pH值的调整;

  (4)液量的调整:溶解状态、含量、pH、过滤器的确认试验、异物和其他杂质。

3.6 配制装置的清洗和灭菌

  配制结束后,应及时对配制装置进行清洗和灭菌。清洁和未清洁的器具分别按区域存放。配制后的处理内容如下:

  (1)配制结束后根据不同的工艺要求和清洁对象,采用注射用水、纯化水等工艺用水进行洗涤;

  (2)需要确定配制装置清洗后残留药液的确认方法和标准;

  (3)需要确定配制装置清洗后的灭菌方法(高压蒸汽灭菌、流通蒸汽灭菌、热水80 ℃以上的巴氏消毒等);

  (4)需要预设配制装置灭菌后的微生物数量和合格的标准;

  (5)配制装置清洗灭菌的频率要求等,通常应规定每日进行一次。

3.7 药液配制工艺单元设置

  物料混合配制的目的是将分散的产品、辅料、溶剂集中起来,有可能是简单的液体混合,固体活性物质的溶解,也可能是包括更复杂的操作均质乳化或形成脂质体。对于水溶性药物处方,应尽可能采用注射用水作为药物的溶剂。通常药液配制工艺单元的设置应注意:

(1)物料混合之前,所使用的容器具和组件均应进行有效的清洁和消毒灭菌,以减少生产工艺中,下游工艺的生物负载和内毒素负荷。

(2)配制工艺由于有药物的活性成分可能会暴露在生产环境中,应特别注意空气中粉末的控制。配药工序空气的洁净级别应视生产过程的自动化程度和产品的特殊情况而定。

(3)由于冻干药品生产是非最终灭菌的无菌药品生产过程,冻干产品不能够进行灭菌或除菌过滤(例如无菌粉末注射剂),其配料过程应在背景环境为100 000级,环境为100级的条件下进行。如果,药品能够进行灭菌或除菌过滤,易生长微生物的无菌产品或最终灭菌产品,应在背景环境为100 000级洁净度条件下进行。

(4)药液的配制方式。

  图2 药液配制系统简图
  图2 药液配制系统简图

  药液配制通常有3个基本步骤,即原辅料称量、液体溶解配制、过滤除菌除杂质。图2为常见的药液配制系统简图。

  1)加料溶解搅拌均匀。先按照药品处方要求,注入定量的注射用水至浓配罐内,然后将药物的活性成分和辅料,按处方称量后加入浓配罐内,在规定的温度条件下搅拌溶解均匀。这个过程中,通常还会加入适量的活性炭,搅拌均匀后静置一段时间。

  2)过滤。使用卫生级洁净输送泵或压缩空气将浓配后的液体,压滤通过杂质过滤器(通常用钛质的过滤器),经过脱炭处理后的滤液进入稀配罐内进行定量配制,并进行含量、pH、杂质等半成品控制参数的检测。

  3)药液转移分装。达到药品的最终质量要求的液体通过洁净卫生泵或压缩空气将其过滤至分装设备进行分装,或由处于无菌操作区域内的无菌药液接受容器暂存待分装。

(5)两类药液配制系统的使用。

  一般无菌药品的配制系统设置按药液过滤与灌装的关系分为两种:

  1)连续过滤灌装方式的配料系统。通常,生产规模较大的冻干生产线采用此种系统设计。该配料系统能适应边过滤边灌装的生产形式。其特点:规模较大、过滤器只能考虑在线进行其完整性测试,并且需要在药液输送管道上串联配置2个相同孔径的除菌过滤器,以避免过滤过程中滤膜穿孔破坏的风险。图3为某大型冻干生产线连续过滤灌装方式的配料系统示意图。


  图3 某大型冻干生产线连续过滤灌装方式的配料系统
  2)间隙过滤灌装方式的配料系统。此种灌装方式的配料系统主要使用在中、小规模的冻干生产线上,该配料系统中药液配置过程与药液输送管道平时处于分离的状态。药液配制完成后,通过有机硅橡胶等材料制成的软管输送至无菌操作区域内的药液接受容器中。其特点:除菌过滤器需要完整性测试合格后对药液过滤,过滤完成后再次完整性测试合格才能够将本批药液用于灌装。这种系统相对连续系统的最大优点是生产安排灵活,管道内残留很少,特别适合药物活性成分贵重、批量小的情况。图4为中、小型间隙过滤灌装方式的配料系统示意图。

  中、小型间隙过滤灌装方式的配料系统示意图
(6)药液的计量。

液体可用流量计以容积定量的原理进行计量,但是,目前冻干药品生产工艺的趋势是采用重量分析方法来控制定量。在大规模生产时,将配料容器放置在电子称量衡器上或地中衡(地磅)上面。对任何一种计量的方法,都应该注意附着的电缆和连接管道对称量范围精确度和线性误差的影响。

(7)控制配料交叉污染。

配料时应仔细充分地考虑物料的交叉污染趋势。即在同一个生产车间内,前一批物料的残留可能会转移到下一批物料中,带来混药的污染风险。对不同产品车间,不同产品的平行配药以及上一批不同产品物料残渣也会有导致交叉污染风险的可能。

 在配制系统的设计中,应有措施能有效处理交叉污染,包括物理和化学方式处理,以及对产品采取隔离和大范围的清洁处理。

恰当的通风系统可以有效地防止洁净室内空气中药物粉尘带来的交叉污染风险。排除粉末和活性成分残留污染的方法和配制设备(如反应罐、配料罐、搅拌装置、铲子、称量容器、离心泵以及真空泵等)的清洁净化,清洁净化的操作方法(在线清洗或离线清洗、在线灭菌或离线灭菌,物理灭菌或化学消毒等)均应包含在配制工程的设计之中。
  
4 药液过滤工艺技术、质量控制与工艺单元设置需求
  一般情况下药品需经冻干是因为其溶液状态下的不稳定性。许多抗生素如某些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺制造的。可以预计在生产过程中这类产品的污染水平很低,因为它们是抗生素。而其他一类冻干剂,如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及许多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。为尽量降低这类药品的微生物污染程度,通常需要在将药液灌注在内步骤容器内之前,将溶液中含有的杂质和细菌用过滤的方法去除。

4.1 配制药液的过滤除菌要求

  在冻干制剂的生产中,利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理,过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。这种方法主要应用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。

4.1.1 药液过滤器的孔径选择

  配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤,以去除药液总的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中,通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤,有时还需要脱炭处理,去除热原物质,最后通过一个孔径为0.22 μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。药液过滤时,要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中完整性,即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验,试验合格后使用。调配操作前,操作人员先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对,检查外观质量,再按处方称取原料,然后进行调配操作,溶液在供充填前进行无菌过滤,过滤完后对过滤器进行完整性试验。当药液配制系统使用的方法是一边过滤,一边灌装时,这种系统则应该将2个除菌过滤器串联使用,以保证即便是过滤灌装过程中出现1个过滤器滤膜损坏,也不会影响滤液的无菌性。

  为了从工艺中有效地去除活的微生物并获得无菌药液,过滤器的名义孔径通常为0.22 μm或更小。在某些情况下,要考虑使用双重除菌过滤器,尤其是药液灌装过程中或灌装完成前没有条件对过滤器进行完整性试验的情况下。

  药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22 μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用,也不能释放物质,不得有纤维脱落,禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理,并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器,再更换滤膜。

4.1.2 滤材

  过滤器材通常有滤柱、滤膜等。滤柱系用矽藻土或垂熔玻璃等材料制成。滤膜大多是聚合物制成,种类较多,如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龙等,除菌级的滤膜孔径为0.22 μm。

4.1.3 过滤效率

  过滤过程中的无菌保证程度,与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV(Log Reduction Value)有关。LRV系指规定条件下,被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。即:
LRV=lgN0-lgN,
式中 N0——产品除菌前的微生物数量;
N——产品除菌后的微生物数量。

  LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率,对孔径为0.22 μm的过滤器而言,要求每1 cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV值应不小于7。因此过滤除菌时,被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。为保证过滤除菌效果,可使用2个过滤器串连过滤,或在灌装前用过滤器进行再次过滤。

4.1.4 0.22 μm除菌级过滤器的特殊要求

(1)过滤器滤膜和结构材料,要求与制品药液具有良好的相溶适应性;

  (2)过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性;

  (3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验,即生物性质应确认(微生物截留试验):要求在实际药液而非水的生产条件下,使用缺陷性假单胞菌(菌种ATCC 19146,缺陷性假单胞菌的尺寸:0.68 μm×0.31 μm)验证对微生物截留性能(Brevundimonas diminuta);

  (4)滤材应能够耐受121 ℃的蒸汽灭菌。

4.1.5 药液过滤器使用的基本要求

  在过滤除菌中,一般无法对全过程中过滤器的关键参数(滤膜孔径的大小及分布,滤膜的完整性及LRV)进行监控。因此,在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验,即气泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。一般情况下,除菌过滤器的使用时间不应超过1个工作日。

4.2 过滤工艺的控制要点

4.2.1 过滤前药液带菌量测定

  应在除菌过滤前(灌装前)对待过滤药液的带菌量进行测定。配料或药液的配制应严加控制,以防止药液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因为药液内毒素的增加与微生物污染的严重程度有关。

  药液通过预过滤后、最终过滤前对药液进行的生物负荷测试,对于确定该溶液在除菌过滤时的带菌量是有用的,但它无法提供药液中内毒素的形成及其污染水平等信息。通常,可取0.1 ml已经过滤的溶液样品,使用鲎试剂法(LAL)测定其内毒素的数量,对预过滤前的溶液至少取100 ml的样品进行检验(尤其是在有革兰氏阴性菌存在时),从而对生产工艺进行评价。

4.2.2 药液细菌内毒素控制

  某些同时使用其它药物的患者(如婴儿),或注射剂体积或剂量特别大的患者,很容易出现热原反应,通常,会比健康人按体重确定的热原控制标准预计的反应严重得多。从这类临床来考虑,要求适当强化生产工艺过程的控制,以防止细菌内毒素的产生。对此应着重对药品原辅材料、容器、密封件、贮存时限、生产设备的细菌内毒素加以控制。

  在过滤工艺中,过滤设备的清洁、干燥和贮存应能有效地控制生物负荷(微生物污染水平)及细菌内毒素的污染水平。过滤设备应便于拆装、清洁、消毒或灭菌。如没有适当的控制措施,过滤设备的上游及下游均有可能被细菌内毒素污染。

  除菌过滤器及湿热灭菌能去除细菌内毒素。一般情况下,设备表面的细菌内毒素可采用高温法灭活,或通过清洗去除。某些在线清洁程序,在粗洗阶段可用适当纯度的水和(或)清洁剂进行淋洗,此后,再用热的注射用水做最终淋洗。设备完成清洁后,一般应做干燥处理,除非立即灭菌。

  为有效控制生产过程中潜在的细菌内毒素污染,必须规定无菌工艺每一步操作的控制时限。应设定时限控制的步骤包括:药液的配制至灭菌,除菌过滤,产品在生产线上的暴露时间,已灭菌设备,容器和密封件存放的时间。不同生产阶段的控制时限应根据试验数据来确定。在制订时限标准(例如确定配制阶段的控制时限)时,应评估微生物污染总数及细菌内毒素的污染水平。

  对配制工序的药液过滤操作,应规定产品过滤过程耗用的总时间长度的上限(最长时限),以防止微生物穿透除菌过滤器。采用时限控制还能够防止过滤器上游微生物污染及细菌内毒素污染的明显增加。微生物和热原污染水平的增加将会给下游带来不利因素,因此,应确定药液澄清或去除粒子的最长允许时限并说明设定标准的依据。

4.2.3 过滤工序的质量控制

  主要的质量控制措施为:药液中活性成分的含量、药液的pH、色泽、澄清度、原料称量(两人互相复核)、准确的记录等。

4.3 药液过滤单元设置

药液通过除菌过滤,能够明显地降低配料溶液中的杂质和微生物的浓度,并且可以维持生产流管道系统的无菌。

当无菌生产过程中的液体产品经过证明可以过滤除菌时,应需要有针对产品特有的除菌过滤。应证实除菌过滤和产品配方的兼容性,即应考虑过滤器滤材对药液的相容性,并考虑其最差的操作条件影响。非最终灭菌方法生产无菌药品,使用的无菌生产在有边过滤边灌装的情况下,也需要采用2个过滤器串联使用的过滤方法,确保过滤过程中绝对不会因过滤器的滤膜损坏导致过滤失败。

最终灭菌的无菌产品也可能需要特有的除菌过滤。在最终灭菌之前,有充足的理由进行有效的生物负载控制,产品需不需要除菌过滤,必须根据产品和生产过程特有的基础数据来进行有效的评估。

 传统上,除菌过滤工艺的实现是通过无菌压缩空气压滤药液,即将配料罐或药液贮存容器中的原料液体利用压缩空气的压力压滤到药液的接收容器中,在配料罐和无菌药液受器之间安装除菌过滤器。图5为一典型的无菌室内滤液接收容器结构示意图。
  无菌室内滤液接收容器结构示意图
 在小规模的密封状态下进行过滤操作时,可选择使用密封的无压容器和带硅橡胶管得到蠕动泵装置压滤药液。在大规模生产条件下进行过滤操作时,可将容器和相连接的管道系统进行清洁和灭菌。而较小规模操作时,药液容器和过滤组件都可以进行适当的人工清洁和清洗,然后对其进行高压灭菌和消毒,并在100级单向流洁净空气的保护下进行无菌组装。

  除菌过滤用的滤膜是否完整,以及滤膜在容器之间的安装可靠与否,应通过过滤器的完整性实验方法的证明。完整性试验在过滤前进行,也可以在灭菌前进行,但过滤之后必须再次进行过滤器的完整性试验,以确认本批药液的过滤过程的完整可靠,半成品准予放行。

  过滤完整实验假如能够在设备的原始位置进行(即在线进行)将更好。
5 冻干药液配制过滤系统设置的相关问题
5.1 配制量的大小

  大多数冻干粉针制剂的情况是量小品种多,在配制罐选型与配套时应尽量考滤将配制罐的容量和结构形式的适用范围加大一些,同时也应注意批号与配制系统的关系应与GMP相匹配。

5.2 除菌过滤器的设置

  大多数情况下,在稀配系统的末端,总是配置有含孔径为0.22 μm的薄膜过滤器,作为除菌工艺设备。工艺中会出现两种情况:一种是配制工艺为满足生产线的连续、大规模生产。即药液一边过滤,一边灌装;另一种为中、小规模,间隙式过滤灌装,即药液全部过滤完毕后再灌装。

  (1)药液边过滤,边灌装。在这种情况下,由于不可能对过滤过程中含量过滤器滤膜随时进行在线的完整性验证,以确认滤膜使用过程中没有被损坏。为确保滤液的可靠性,此时需在系统中将2个0.22 μm过滤器串联使用。只要2个除菌过滤器在使用以前均通过完整性测试合格,则在过滤灌装过程中,2个过滤器同时损坏的可能性几乎没有。因此,可以极大地保证最终滤液的无菌性。

  (2)药液全部过滤完毕后再灌装。由于可以在药液全部过滤完毕后,对使用后的0.22 μm除菌过滤器再次进行完整性确认,合格后药液才灌装。因此,系统可以只设置一个0.22 μm除菌过滤器。

5.3 药液配制后输送方式的选择

  配料后药液一般采取用两种方式进行输送:一种采用泵(卫生级)输送;另一种是采用洁净压缩空气或洁净惰性气体压料输送。通常,水溶性物料可采用压缩空气输送,若为含有有机溶媒的药液或容易氧化的药液,则应采用惰性气体进行压料输送。

5.4 配料步骤

某个抗生素冻干药品批配料用量如表1所示。实际的配料程序如下:

  经过孔径为10 μm的钛棒脱炭过滤,再经过孔径为0.45 μm聚砜过滤器过滤转至稀配罐,加全量注射用水致处方规定的容量(定容),然后搅拌20 min。经2只串联的孔径为0.22 μm聚砜过滤器过滤,从第二级过滤器取样口取样,测含量、pH、色泽、澄明度等。合格后经0.22 μm微孔滤膜过滤至灌装间,含量应在内控范围内(pH4.5~5.5)。

  要求灌装过程中,所配制溶液应在8 h内灌装完毕。在药液灌装全过程中,应严格控制液体的装量。

5.5 药液的输送

  药物配料后料液通常采用两种方式进行输送:一种是采用不锈钢泵输送;另一种是采用洁净压缩空气或洁净惰性气体压料输送。一般情况下,水溶性物料可采用压缩空气。若有溶媒的料液或怕氧化的料液,则宜采用惰性气体进行压料输送。配料后的药液应以无菌、无热原的状态进入灌装工序,灌装到玻璃瓶或托盘中。因此,配制系统中应设置过滤装置。通常,药液在除炭过滤后在输送系统中再经过二级无菌过滤,前级选用0.45 μm孔径滤芯,后级选用0.22 μm孔径滤芯。过滤器的外壳及管件材质应为316L,密封垫圈(片)为医药级PTFE。过滤器的流通量根据每批物料而定。二级过滤器在使用前应进行气泡点检测,每一级均要安装卫生型隔膜式压力表、取样阀和放流阀。

  配料后的药液应以洁净流体输送条件来处理,整个系统也要依据GMP要求进行清洗和灭菌,配料输送系统应具有在线清洗CIP和在线灭菌SIP的处理功能。处理范围应涉及整个配料系统(包括:罐、体、过滤器、卫生级管道、管接件及阀门)。<钱应璞>
  
[参考文献]
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