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《制药用水指南(十二)》——中国医药设备协会编写

时间:2010年04月27日 ⁄ 分类: 制药工程 评论:0

十二. 取样

(一) 取样规程

  必须正确执行以下的先决条件,以确保所用的取样程序是正确及有效的:
  • 安全性是首先要考虑的问题,热水、臭氧处理过的水和蒸汽必须仔细处理。所有必要的预防和保护措施必须考虑实施。
  • 根据系统P&IDs图设定的监控点必须合理、标识明确、单独命名和并加以清晰的标牌。
  • .必须有经过质量批准的书面取样计划作为控制文件。取样计划必须包括每个监控点的取样频率和详细的取样程序。还必须对用于各种检验项目所需的每一种取样容器进行准确描述。
  • 取样前,取样容器应有清晰的标识。如果标签预先打印好的,要避免混淆。取样容器应在合适的地方清洗、灭菌和除热原(如微生物学检测)。
  • 负责取样的工作人员必须按经过质量部批准的培训和确认程序进行培训,合格后才能上岗。并且必须在得到质量部正式授权,培训和授权应该记录在案。
  • 取样阀必须便于取样、易于接近,对于良好的取样程序来说,借用梯子或位置靠近地面取样不允许的。取样时应能保持取样瓶的垂直状态。[separator]
  • 取样阀必须具有代表性并且确保取样操作时不易受污染。无死角的隔膜阀或带有隔膜装置的阀门被认为是满足最新技术要求的装置。
  • 取样规程尽可能模拟日常操作,取样模式要准确地描述在取样计划中。
  - 对于使用点的取样,取样程序必须反映整个取水过程。例如如果取样点经常使用软管,取样也必须在软管末端;如果SOP要求水在使用前须进行冲洗,这时取样也是在同样的冲洗后进行。
  - 考虑到取样阀的设计和回路上的设备的位置,可以采取不同的形式来保证取样的代表性。
  • 系统必须确保样品及时送检并且在当天完成检测,这点对微生物学检测尤为重要。如果取样至微生物检测不可避免地存在时间差(超过2小时),样品必须储存在能够限制微生物生长的条件下,并有验证数据支持。


(三) 纯化水代表性监控点的选择

  1. 传统设计的水系统
  传统设计的特点是一个阀门在回路里或靠近回路,而另一个在连接管道紧挨着使用点,这样的话那些阀门之间的区域是很难排空的。因此,必须建立一个确保在使用点能够取到相应水质的程序(如进行系统冲洗)。在这种情况下,系统应延伸到第二个阀门并且必须对每一个连接管道和使用点的末端进行监控。这样的设计面临着巨大的风险挑战,特别是由于下面环境的影响,不得不考虑以下微生物污染的问题:
- 它不可能是最短的连接;
- 管道和阀门间容易滋长微生物;
- 随着环路的延伸,需要制定一个切实可行的程序(如使用前冲洗与消毒);
- 而取样质量的反映出该程序的有效性、阀门之间水的质量以及回路中水的质量;
- 偏差或故障的调查结果有时归因于诸多因素而不能得出一个正确的结论;
- 因此它不是一个可以面对挑战的符合先进水平的设计,它不能确保提供一个可以依赖的安全程序。
  所以有理由强烈推荐使用改进的设计以消除上述的缺点。

  2. 改进设计的水系统
  下面是改进设计图,使用点位于环路上,由无死角的隔膜法和可完全排除的连接管道组成,这些管道尽可能做成最短的。
  这些构造做了以下的改进:
- 在回路和使用点之间采用最短的连接(理论上长度为零);
- 任何输出管道能做到完全排空;
- 在用水前不需要其他的程序(如冲洗和消毒);
- 使用点所取得水直接反映环路水的质量,即符合水质要求的水;
- 影响水质的因素得到显著减少;
- 调查工作容易展开;
- 系统的可挑战性和运行安全性得到改善。
  下面是水系统的示例,其设计体现了上述的理念。使用直接安装在回路上的使用监控点来完成验证和随后的日常监控。然而,值得注意的是,流向设备和/或工艺流程的水必须有持续的数据加以确认,如在设备的清洁验证和/或工艺验证过程中。
  为了满足对单独车间和工艺程序链的特殊要求,水系统在多数情况下有更大和更复杂的系统超过上述的单个简单示例,如使用点达到200个或更多。每个使用点的验证和监控要求在其附近安装最新水平的监控阀门,导致在一个封闭的区域内有很多阀门。这在水系统的运行上明显会增加微生物的挑战。因此,设计时应尽量减少阀门。使用点须进行分组,但是考虑到下面的几点,在实施过程中要极其小心:
- 使用点必须属于同一个环路或亚环路;
- 使用点必须属于相同功能组的用户以及处于封闭的区域;
- 在取到有代表性的样品前,每个使用点必须进行风险分析,特别强调微生物对产品的风险。比如,在药品生产中,生产使用容器在使用之后      未完全干燥就注入液体就存在着风险;
- 监控程序必须确保用于生产产品的水至少是纯化水质;
- 为了确保能全面涵盖并获取合理的数据,对所有监控点进行取样是必需的;
- 验证和监控的汇总结果必须符合始终如一的标准,须能检测出任何不良的趋势;
- 这些必须形成文件并经质量部批准,对各自的使用点指定取样;
- 代表性取样的概念必须明确在工厂的文件中体现。

(四) 取样操作和检测

  以下情况超过验证范围或趋势间隔时间水系统要关闭,采取的行动必须确保水质符合标准:
  选择有代表性的水质样品,包括系统的最小单元及最差情况的水都必须收集和测试。在生产使用前所有检测结果必须经过质量部的审核和批准。
  在取样口不可能做到接近使用点(如在1米内)时,文件必须规定取样的位置。使用点水的取样在某种意义上与生产的使用情况保持一致包括以下内容但不限于此:
- 取样时的冲洗时间必须与生产时使用水时的冲洗时间相一致;
- 取样前取样口外端在取样前的消毒操作程序必须要有文件规定,不能抑制潜在微生物的检出、或影响TOC和电导率的数值,除非取样程序本身能够消除或中和消毒剂;
- 如果生产中使用软管取水,取样必须使用相同或相当的软管。如果在日常程序基础上不可以通过软管取样,必须通过验证检测确认有软管和无软管取样无差别;
- 用于微生物检测的样品必须是无菌取样,采用微生物污染最小的取样技术;
- 取样后立即进行微生物检测;
- 软管使用后要及时取下,排尽里面的水和进行干燥;如果生产要求延长软管使用时间(如超过24小时),必须通过研究证实无微生物生长。
- 水样至少包括以下内容做标示:
- 日期
- 时间
- 样品种类(如饮用水、去离子水、纯化水、注射用水)和各项检测要求
- 取样点的位置和
- 取样人

  注射用水的储存和分配系统的细菌内毒素测试,要根据操作规程规定的取样频率进行,在任何维修或系统受到干扰后,都要收集能代表水质量,至少包括最差系统最差点的样品。细菌内毒素样品要用无热原的容器收集。

  细菌内毒素达到警戒限和行动限必须立即进行调查,重新取样和重新测试。当超过了行动限的时候,水是否继续使用需要得到质量部的评估和批准。调查必须包括使用了超出行动限的水的所有批次的产品。

对微生物学鉴定的确定必须按以下操作:
- 在水系统运作的第一年,具有代表性的独立的微生物隔离群必须被确定(例如革兰氏染色,细胞和菌落的形态),并至少确定它的属,如果能确定种更好;
- 如果在水系统常规的微生物种群中没有有害细菌,那么只有当超过警戒或行动水平的时候才需要确定微生物隔离群;
- 对于老的常规水系统的微生物种群没有确定的系统,至少每年在属的水平对微生物种群进行分类和定义;

对于水系统和用于水系统的饮用水必须进行取样和对有害微生物进行检测,包括以下项目:
- 大肠杆菌
- 在相应饮用水管理规章上提到的有害微生物
- 用于药品生产的纯净水,高纯净水或注射用水,在药剂上发现的任何有害微生物
- 如果水被用在原料药生产的最后步骤,用到这些原料药的药剂上发现的任何有害微生物。

  如果有数据证明有害微生物并不属于水系统的微生物种群,则不需要对有害微生物进行日常检查。如果有害微生物在水系统中被检出,那么必须对此进行调查,并有相应的纠正措施消除水系统中的有害微生物。

  水的化学警戒、微生物学警戒和其行动限要根据工艺的效力和工艺的要求进行制定,具体要求在下表中列出:

  表12.1 各种水质的化学质量及微生物学质量需求

水的类型 微生物警戒限 微生物行动限 化学质量需求
饮用水 >300 cfu*/ml -2 个连续样品 >300cfu/ml,   - 有害细菌阳性 ,   - 单次结果 >500cfu/m 。 警戒或行动水平:不需要。   标准:必须符合 WHO 饮用水和符合国家饮用水规定。
去离子水 >50 cfu/ml -2 个连续样品超过警戒级别 ,   - 有害细菌阳性 ,   - 根据产品要求和系统运行需要的单次结果,但是不超过 300cfu/ml 。   警戒或行动级别:根据工艺和产品需要确定。   20 ℃下行动水平不超过 50 μ S/cm   标准:除了注册不作要求。
纯化水 >50 cfu/ml - 一个取样点的连续样品超过警戒级别,   - 有害细菌阳性 ,   - 单次结果 >100cfu/ml 。 警戒级别:可以不作要求   行动级别:要求。   标准:符合药典的纯化水电导和 TOC 的要求,并符合药典的其他要求。
注射用水 >1 cfu/ml, 或者根据产品要求和系统运行需要的细菌内毒素测试警戒级别,但是不超过 0.125EU/ml 。 - 一个取样点 2 个连续样品超过警戒级别   - 有害细菌阳性,   - 单次结果 >10cfu/ml,   - 任何两次连续细菌内毒素测试警告,   - 任何一次结果大于或等于 0.25EU/ml 。 警戒和行动级别:要求。   标准:符合药典的纯化水电导和 TOC 的要求,并符合药典的其他要求。


  注:
  不采取行动的级别是>10cfu/ml, 除非警戒级别有必要用于最终的原料药,微生物对药品有影响,水系统的运行。在任何情况下行动水平都不应该超过50cfu/ml。
 当一些警戒级别大大超过了水系统的要求,那么行动必须根据所在地的压力确定。
因为在上游端需要考虑内毒素和微生物的控制的问题,所以需要考虑以下方面:

对水的要求 微生物学警戒限 微生物学行动限 化学质量需求
减少离子 根据系统的运行和产品需求确定,但是不超过 100cfu/ml - 一个取样点的 2 个连续样品超过警戒级别,   - 有害细菌阳性,   - 根据系统运行和产品需求的单次结果,但是不超过 300cfu/ml 。 警戒或行动级别:根据工艺和产品要求建立。   电导行动标准在 20 ℃不超过 50 μ S/cm 。   标准:除了注册不作要求。
低内毒素去离子 细菌内毒素测试警戒级别根据产品需要和系统运行确定,但不超过 0.125EU/ml 。   微生物警戒级别根据系统运行确定。 - 有害细菌阳性,   - 单次结果 >10cfu/ml,   - 任何 2 次连续细菌内毒素结果警告,   - 任何单次进而过大于或等于 0.25EU/ml 。 警戒级别:取样点纯化水电导或 TOC 测试超过药典限度。   行动级别: 2 个或以上取样点,或一个取样点 2 个连续样品超过警戒水平。   标准:除了注册不作要求。



  如果非无菌原料药将被用于无菌产品,那么对该原料药的最后分离和纯化步骤用水,根据需要对微生物数量,有害微生物和内毒素要进行监控。

  用于无菌原料药和无菌药品的最后步骤的用水必须是无菌的,如果工艺中没有进一步的灭菌步骤。

  对于分配到环路和/或储存罐,并且保存在<70℃的高纯净水和注射用水系统,必须根据被接受的清洁方法制定系统清洁规程,并通过验证。

  老的水系统
  有单通道分配系统的老的水系统必须对线路进行定期冲洗(根据验证的间隔)和/或消毒以进行微生物控制(例如氯处理,热处理和臭氧处理)。(注意:去离子水系统不可以用氯处理,因为这样水就不能符合上表中最低水质量要求中电导率的规定。)

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