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USP31附录28制药用水USP-NF28 (三)

时间:2010年01月31日 ⁄ 分类: GMP 评论:0
纯水及注射用水系统
  生产纯水和注射用水系统的设计、安装和运行,包括类似的组件、管理控制方法和生产方法,这两种水质量上的差异只是注射用水有细菌内毒素的规定以及在生产方法上至少在最后的制备步序有差别。质量要求上相似,在设计水系统时就有许多共同处以符合两者的要求。关键差别是水系统的控制程度以及最后的纯化步序以保证除去细菌和细菌内毒素。
  生产药用水要使用顺序的单元操作(加工步序),这些操作表达了水的特定质量并保护随后处理步序的运行。用来生产注射用水的最后单元操作限定为蒸馏法及反渗析。蒸馏法有悠久的历史,且工作性能可靠,并可作为生产注射用水的单元操作加以验证。其他生产技术,如超滤,可用于生产注射用水但从目前来说这一方法的经验不是众所周知的。
  验证方案的设计应确定系统的适用性并可从而彻底了解纯化方法,运行条件范围,所需的预处理以及可能的故障方式。验证方案还必须证明监测计划的有效性,并确定持续验证的规定要求。
  用中型装置进行试验对确定运行参数以及预期水质和鉴别故障方式可能是有价值的。然而特定单元的运行鉴定只可以作为安装运行系统验证的部分内容。[separator]
  选择水系统的特定单元运行和设计特征应考虑进水质量,此后生产步序所选用的技术,水分配系统的范围和复杂程度以及有关文件的要求。例如,在设计注射用水系统时,最后生产(蒸馏或反渗析)必须要有有效地降低细菌内毒素的能力,而且必须经过验证。
  下面是对所选单元操作及其运行和验证有关事项作简要说明。这一综述是不够全面的,并未对所有的单元操作加以讨论,也没有述及所有可能潜在的问题。目的是突出的问题要有利于水系统的验证,重点是有关设计、安装、运行、维修保养和监测参数等。
  过滤技术在水系统中起着重要的作用,而且过滤单元有各种不同的设计和不同的应用。去除效率相差很大,从大型水系统的粗过滤器,如颗粒无烟煤、石英砂、黄沙和小型水系统的深层过滤筒,到控制细小微粒的薄膜过滤器。单元滤器和系统的构造对过滤介质类别以及在生产过程中的位置有很大差别。(薄膜过滤器使用将在后面章节讨论)
  颗粒或筒式过滤是用在预过滤的。它们能除去供水的固体杂质,防止下流水系统组件遭到污染。污染会阻碍设备的运行性能以及缩短使用寿命。过滤介质中形成隙道,淤泥堵塞,微生物增长以及过滤介质的损失可影响深层过滤器工作性能和出水。控制措施有监测压力和流动、反冲洗、消毒以及替换过滤介质。设计中一个重要考虑内容为滤器对径大小以防止由于水流速不当而形成隙缝或介质损失。
  活性炭床可吸收低分子量的有机物和氧化添加物,并把其从水中除去,如氯化物。活性炭床是用来达到有些质量标准的,可防止与下流的不锈钢表面,树脂和膜反应。有关活性炭床主要关注的运行内容为有利于微生物生长的倾向,可能因压力引起隙道,不能就地再生以及炭细粒、有机物、内毒素和细菌的散落。控制措施为有适当高的水流速,用热水或蒸汽消毒,反冲洗,检验吸着力以及替换活性炭。可以用化学添加剂和可再生的有机清除装置等技术来取代活性炭床。
  化学添加剂是在水系统中用氯化物和臭氧控制微生物的,有利于用絮状剂除去混悬固体,除去氯化物,调节 pH 和除去碳酸化合物,但要有随后步序除去所加的化学物。在系统设计中包括监测方案应考虑控制添加剂及随后的监测控制以保证除去添加剂及其反应产物。
有机清除装置是用大网络阴离子交控树脂,能从水中除去有机物质和内毒素。这种树脂可用适当的杀菌碱液再生。运行所应注射事项为清除能力以及树脂碎片的散落,控制措施有:出口水的检测,监测水系统的运行工作性能以及在下流用过滤器除去树脂细粒。
  水软化剂除去钙镁等阳离子。这些离子会干扰下游的生产加工设备的性能,如反渗析膜,去离子柱以及蒸馏装置等。水软化树脂床是用氯化钠溶液再生的。需要注意的是微生物增殖,由于水流速不当而引起的隙缝、树脂有机污物、树脂碎裂、以及再生用的氯化钠溶液的污染。控制措施有:在用水量少时把水循环,定期对树脂和盐水系统进行消毒,用微生物控制装置(如紫外光和通氯),合适的再生频次,出口水的监测(硬度)以及把下游水过滤除去树脂细粒。
  去离子(DI),电去离子(EDI)及电渗析(EDR)是除去阴、阳离子以提高水的化学质量的有效方法。
  DI 去离子系统有带电荷的树脂,需要用酸和碱进行定期再生。阳离子树脂是用盐酸或硫酸再生,是用氢离子取代已俘获的阳离子。阴离子树脂是用氢氧化钠或氢氧化钾再生,是用氢氧离子取代已俘获的负离子。这种再生化学物都有杀菌作用,是控制微生物的一种方法。去离子系统的设计应是阴、阳离子分开或使其成为——混合床,可再生的树脂床也可用于这一目的。
  EDI 电去离子系统是混合树脂,选择性透析膜和充电的混合体,使水流动,(水和废弃浓缩液)连续进行并不断再生。水既进入树脂区也进入废弃浓缩区。当水流经树脂时,就去离子而成为所要的水。树脂起着导体的作用,使产生电位差,将俘获的阴、阳离子流经树脂及合适的膜,把其浓缩并在废水流除去。电位差也使树脂区的水(产品水)电离成氢和氢氧离子。这就使树脂可不断再生而不需再生添加剂。
  EDR 电渗析的生产方法相似,只用电流和选择的透析膜把水流中的离子分开,浓缩并冲去。然而,这一方法较电去离子的效果差些,因为它不用树脂以促进离子的去除和电流,再者电渗析装置要定期进行反极处理和冲洗以保持运行性能。
所有形式的去离子装置需关注的事项有:细菌和内毒素的控制,化学添加剂对树脂及膜的影响和树脂的损耗、降解以及污染。去离子装置特别要注意的问题有再生的频次、隙缝、混合床再生时的树脂分离以及混合床混合的空气污染。控制措施可能有差异,但不外回路循环、用紫外光控制微生物、导电率的监测、树脂的检测、混合空气的微孔过滤、微生物监测、经常再生以最大限度地减少微生物生长、与水流量相适应的设备大小,以及利用高温。混合床再生管路的构造应保证再生的化学物与所有内壁及树脂接触。再生树脂床可能是污染源,应仔细监测。全面认识树脂的以前使用情况,再生与使用间的保管时间要最短,以及相关的消毒方法是保证良好运行性能的重要因素。
  反渗析(RO)装置是用半透膜以及相当高的压差促使水通过膜以使化学微生物和内毒素的质量有所提高。生产过程的水流有进水、产品水(透析水)和废水(弃去)。水的预处理以及系统构造的改动取决于水源以达到所要求的运行性能和可靠性。反渗析装置的设计和运行有关的需注意事项有:膜材料对细菌和消毒剂的敏感性、膜污染、膜完整性、封接的完好性以及废水的容积。膜和封接的完整性不好会造成产品水污染。控制方法有水流的适当的预处理、挑选适合的膜材料、完整性鉴定、膜设计如螺旋形以有利冲洗、定期消毒、监测压差、导电率、细菌数以及总有机炭。反渗析装置的构造通过将单通道扩大为平行管道、废弃的管道、两路管道以及混合设计可以提供更多的控制机会。一个实例是用两通道设计来提高其可靠性,质量和效率。反渗析装置可以单独使用,也可以与去离子和电去离子装置一起使用以有利于运行和质量。
  超滤(Ultrafiltration)是用透析膜的另一种技术。与反渗析不同的是超滤是机械分离而不是渗析。由于膜的过滤能力会减少大分子和微生物杂质量,如内毒素。这一技术可能对中间或最后纯化步序是适用的。与反渗析相仿,超滤工作性能取决于其他系统单元的运行和系统的构造。
  值得注意的问题有膜材料与消毒剂的可容性、膜的完整性、膜的微粒和微生物污垢、筒体滞留的污染物以及封接完好性。控制措施有消毒、设计可冲洗的膜表面、完整性鉴定、定期更换筒体、提高进水温度以及监测总有机炭和压差。运行灵活性是以装置的安排为依据如并联或串联。应注意防止造成水停滞,这可能会促使辅助装置的微生物增长。
  微生物过滤器(膜)(microbial retentive filters)可防止微生物和非常小的颗粒通过。这种过滤膜是用在贮罐,空气和惰性气体的排气以及用在去离子装置混合床的再生用压缩空气的过滤。需注意的问题有:贮罐排气口为冷凝水汽堵塞(这会造成贮罐的机械损坏),以及在膜过滤器表面的细菌聚集,可能造成贮罐或去离子装置的污染。控制措施有使用疏水性过滤器,排气过滤器套壳加热以防蒸汽冷凝。部件在初次使用前以及此后的定期灭菌,或定期更换过滤器也可用来作为控制方法。微生物过滤膜有时与纯化系统或水的分配管路结合在一起用。这类应用应仔细控制,因为如前所述,这些部件可以成为微生物污染源,如果过滤膜裂损或者微生物增长结果,就可能有微生物释出。在水系统的纯化和分配部分可以用其他控制微生物和细粒的方法而不用膜过滤法。用来滤除微生物的过滤器应在开始使用前和此后的一定期隔时间,应经消毒并进行完好性测试。
  阳负荷过滤介质(Positively charged filter media)通过静电吸引和吸着可减少内毒素量。这种介质的应用可是单元装置或与相关的分配系统相连,这取决于微生物的控制要求。去除微生物的过滤介质所需注意事项和控制方法与上节所述及的相仿。注意事项有流速、膜和封接的完整性、以及滤除能力。滤除能力可能因滤器上一定的电荷位势产生而受影响。控制措施有监测压差和内毒素量、膜大小适中、膜完整性的检测及把组件串联排列以防止穿透。
  蒸馏装置是通过热汽化,去除雾滴和冷凝以达到化学和微生物的纯化。有许多不同的蒸馏设计,包括单效、多效和蒸汽压缩蒸馏器。后两种构造由于其水的生产能力和效率一般用在较大的水系统。蒸馏水系统的进水质量控制较膜系统的要求低。需要注意范围有:在起动和运行期间杂质带入、蒸馏液泛、滞留水、泵和压缩机封口的设计以及导电率(质量)的变化。控制方法有可靠的去除雾滴、目查或自动控制水位、使用洁净泵和压缩机、排水良好、控制放空以及在管路上用导电检测和自动转换器把不合质量的水自动转入废水流。
  贮罐在水分配系统中有贮罐以最理想地发挥设备的生产能力。贮罐可在保持不断供应符合生产要求水的同时进行常规的维修。贮罐的设计和运行需考虑以防止形成生物膜,最大限度地减少腐蚀,有助于用化学品消毒贮罐以及防护机械的完整性。这些考虑可以包括用内壁光滑的密封贮罐以及可喷洗的贮罐封顶。这就减少腐蚀和生物膜的生成而有助于用热或化学消毒。
  贮罐要有排气以补偿水位改变的动力差。这可以在与大气相通的排气口装一疏水性微生物过滤器。也可用自动的经膜过滤的压缩空气的加压和排气系统,装有破裂警戒装置的破裂盘可保护贮罐机械的完好性。
  分配的结构,应用循环方法在管道不断有水流动,或定期提供冲洗系统。经验证明连续循环系统更易于保养。
  的设计应可形成全满流以延缓生物膜的形成。部件和分配管道应倾斜并装有放水口以使水系统水可完全放尽。
  水在分配系统是高温循环的,应防止有死路和流量低的情况,以及与阀门相连接口的长度与对径比至少小于 6。在常温水分配系统,应特别注意防止凹陷区,要把水完全放尽。在回路放出的水不可回入水系统。分配的设计应包括贮罐取样阀以及其他的抽样阀的位置如循环水系统的回路管。水的基本抽样点应是使用处的放水阀。与生产或辅助设备直接相连的设计应防止回流至控制的水系统。水分配系统应可消毒以控制微生物。此系统在消毒或定期消毒情况下可连续运行。
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